至今還(hái)清晰記得報考研究生選專業的時(shí)候自己非常堅決地選擇了藥物化學(xué)，在我當時(shí)有限的書本知識範圍裡(lǐ)，小分子靶向(xiàng)藥物的春天就(jiù)要來了，而我蠢蠢欲動，想做那“站在風口的豬”。研究生入學(xué)是2014年，也正是PD-1單抗上市的元年，BMS的Opdivo（O藥）與MSD的Keytruda（K藥）相繼成(chéng)功上市，并以摧枯拉朽之勢迅速拿下多個腫瘤适應症。再到後(hòu)來基因療法、細胞療法等多種(zhǒng)創新生物技術的層出不窮，我想可能(néng)很多從事(shì)小分子藥物研發(fā)的人和我一樣如坐針氈，這(zhè)也迫使我在五年研究生階段一直到後(hòu)來參加工作都(dōu)在思考小分子藥物“尚能(néng)飯否”這(zhè)個問題。關于這(zhè)個問題，我和同學(xué)、同事(shì)以及導師都(dōu)有過(guò)多次激烈的讨論，終究也沒(méi)有誰能(néng)完全說(shuō)服對(duì)方，小分子藥物與生物創新療法（包括抗體、基因療法、細胞療法等）的博弈，到底是“愈久彌香”還(hái)是“長(cháng)江後(hòu)浪拍前浪”，我想結論還(hái)是留給時(shí)間來檢驗。
一、小分子藥物的困境—“前狼後(hòu)虎”
回顧創新藥近20年的銷售數據，我們發(fā)現在2000年全球銷售額Top10創新藥中8個爲小分子藥物，從2008年開(kāi)始Top10銷售額創新藥中的小分子藥物開(kāi)始小于等于5個，到2019年Top10中僅有4個爲小分子，小分子藥物逐步失去了銷售額的頭把交椅，在整體銷售額中的占比也呈現逐步下降趨勢。在衆多潛力生物技術療法的沖擊下，小分子藥物的市場正在逐步被侵蝕，更有悲觀者擔憂随著(zhe)層出不窮生物療法的湧現，小分子藥物是否可能(néng)最終逐步退出曆史的舞台。
圖1FDA 2005-2020批準新藥
圖片來源：康橙投資
想要探讨小分子藥物自身發(fā)展的困境，首先需要了解現代小分子藥物研發(fā)最重要的基礎手段-篩選（Screening）。要進(jìn)行篩選，首先你要有一個代表某種(zhǒng)疾病指征的“篩子”，這(zhè)個“篩子”可能(néng)是一個靶點蛋白，也可能(néng)是一個細胞株，甚至可能(néng)是一批實驗動物。其次要有一個庫（小分子library），庫裡(lǐ)面(miàn)要有足夠的分子供你篩選，從相應的庫裡(lǐ)面(miàn)“大海撈針”找到一個或多個符合要求的苗頭化合物（Hit），經(jīng)過(guò)層層結構優化得到先導化合物（Lead）、候選化合物（Candidate），再經(jīng)過(guò)系統的臨床試驗充分驗證安全性與有效性，才能(néng)得到患者使用的藥物。
圖2 小分子藥物研發(fā)流程
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個世紀末到本世紀初，小分子藥物研發(fā)的突飛猛進(jìn)很大程度依賴于疾病新靶點和疾病指征的發(fā)現以及有機合成(chéng)化學(xué)的爆發(fā)式發(fā)展與各類檢測技術的進(jìn)步。有機合成(chéng)化學(xué)從上個世紀70-80年代開(kāi)始迎來爆發(fā)，導緻了大量複雜、帶有雜原子的、用原有方法很難合成(chéng)的分子的出現；而質譜（MS），核磁共振（NMR）等檢測手段的進(jìn)步也導緻了很多天然産物的成(chéng)功分離，與此同時(shí)檢測手段的進(jìn)步也助推了新靶點的發(fā)展（如基因測序、蛋白質組學(xué)）。生物技術的發(fā)展導緻了一些重要的疾病指标和靶點的發(fā)現，從而使得各大制藥公司能(néng)夠使用手中數百萬計的小分子對(duì)這(zhè)些疾病和靶點進(jìn)行篩選，進(jìn)而促使了小分子新藥的大爆發(fā)。雖然說(shuō)小分子庫到現在還(hái)在逐年增長(cháng)，但是分子的類型和多樣性的增速卻在逐年降低，促進(jìn)小分子藥物研發(fā)突破的主要還(hái)是新的靶點和疾病指征的發(fā)現。目前大多數的公司其實是在用新的“篩子”不停地篩舊的化合物庫，期望那些之前沒(méi)有被篩出來或者已經(jīng)被篩出來的分子能(néng)在新的靶點上起(qǐ)效。當然藥物化學(xué)家們也很早期就(jiù)意識到了這(zhè)個問題的存在，之後(hòu)又陸續開(kāi)發(fā)了組合化學(xué)（Combinatorial Chemistry）、DNA編碼化合物庫（DNA Encoding Library，DEL）技術來擴充化合物庫。這(zhè)兩(liǎng)種(zhǒng)技術在一定階段上緩解了化合物庫匮乏的危機，但是它們都(dōu)依賴于現有的經(jīng)典有機合成(chéng)反應，同時(shí)對(duì)反應條件還(hái)有嚴格的要求，受限的化學(xué)反應類型在一定程度上決定了的分子種(zhǒng)類規模上限，進(jìn)而影響了化合物庫中化合物結構的多樣性。
二、博弈
在巨大的醫藥市場與強大的社會(huì)責任感的驅使下，全球主要經(jīng)濟體都(dōu)在竭盡所能(néng)努力發(fā)展生物醫藥産業，各種(zhǒng)創新生物技術療法如雨後(hòu)春筍般湧現，爲廣大的病患帶來更多恢複健康、延長(cháng)壽命的選擇。目前已經(jīng)有成(chéng)功上市産品的生物技術療法包括抗體藥物、ADC、CAR-T細胞療法、基因療法、RNA藥物、溶瘤病毒等，其中抗體藥物的發(fā)展最爲成(chéng)熟，以2019年爲例，銷售額Top10中有6個爲抗體藥物。下表我們以小分子藥物與抗體藥物的對(duì)比爲例，來探讨小分子藥物與創新生物技術的優劣勢。
資料來源：康橙投資
相對(duì)大分子抗體藥物等生物技術，小分子藥物的優勢：
（1）大部分的小分子藥物可以口服，給藥方便，相比之下絕大部分的生物技術産品都(dōu)采用注射類給藥方式，患者依從性差。
（2）小分子藥物能(néng)很好(hǎo)地作用于細胞内（包括細胞核内靶點）與細胞外的靶點。
（3）部分小分子藥物能(néng)通過(guò)血腦屏障，可用于腦部疾病治療，目前作用于中樞神經(jīng)體統的藥物依然以小分子爲主。
（4）小分子藥物對(duì)儲存環境的敏感性相對(duì)較低，儲存運輸方便。
（5）幾乎沒(méi)有免疫原性，生物技術産品如抗體、基因治療的AAV病毒等都(dōu)有可能(néng)被免疫系統識别爲抗原激發(fā)免疫反應。
（6）小分子藥物相對(duì)更容易實現差異化，這(zhè)受益于小分子藥物衆多且相對(duì)成(chéng)熟的靶點，同時(shí)針對(duì)小分子進(jìn)行的微小改動往往能(néng)收獲意向(xiàng)不到的效果（如代謝改善、選擇性提高、毒性降低等）。相比之下生物技術相關療法的起(qǐ)步相對(duì)較晚，技術相對(duì)不是那麼(me)成(chéng)熟，從而使得同一技術在相同領域容易出現嚴重的同質化現象，如“百家争鳴”的PD-1/PD-L1抗體、CD-19-CAR-T細胞療法（這(zhè)兩(liǎng)個産品的國(guó)内臨床試驗登記項目數量都(dōu)超過(guò)了100家）。
相對(duì)大分子抗體藥物等生物技術，小分子藥物的劣勢：
（1）對(duì)于沒(méi)有适合作用口袋的靶點較難開(kāi)發(fā)，比如蛋白質-蛋白質相互作用界面(miàn)一般大而平坦，沒(méi)有很好(hǎo)的口袋容納小分子，而利用大分子藥物比如擁有類似作用面(miàn)的抗體來幹擾卻特别有效。
（2）特異性不高，小分子藥物由于結構相對(duì)較小，往往容易對(duì)多個靶點有活性，這(zhè)也是許多小分子藥物副作用大的原因。
（3）半衰期短，往往需要一日一次甚至一日多次服用。
（4）開(kāi)發(fā)成(chéng)功率較低，以抗體藥物爲例的整體研發(fā)成(chéng)功率約爲20%，相比之下小分子藥物整體研發(fā)成(chéng)功率僅爲約11%。
（5）制備工藝相對(duì)簡單成(chéng)熟。這(zhè)一點既是優勢也是劣勢，相對(duì)簡單成(chéng)熟的制備工藝使得小分子藥物的生産成(chéng)本遠低于其他生物技術産品，同時(shí)正是相對(duì)簡單成(chéng)熟的制備工藝，當一種(zhǒng)小分子藥物的專利到期時(shí)，仿制藥能(néng)以相對(duì)低廉的成(chéng)本搶占原研市場，造成(chéng)小分子藥物的“專利懸崖”。
小分子藥物作爲最傳統的藥物形式，雖然當前的發(fā)展遇到一些困境，但也有其難以替代的優勢。ADC、細胞療法、基因治療等新藥物形式正在逐步興起(qǐ)，在多個治療領域表現自己獨到的優勢和驚人的潛力，但同時(shí)也面(miàn)臨著(zhe)各自的嚴峻挑戰，相信在不久的將(jiāng)來也會(huì)是多種(zhǒng)藥物形式共存的競争格局，各類療法的追随者也會(huì)努力在自己的領域尋求突破。
三、小分子的出路—“長(cháng)出一個小翅膀，就(jiù)能(néng)飛得更高”
“站在風口上豬都(dōu)能(néng)飛起(qǐ)來”後(hòu)面(miàn)其實還(hái)有下半句—“長(cháng)出一個小翅膀，就(jiù)能(néng)飛得更高”。小分子藥物作爲曾經(jīng)“站在風口的豬”，當前的發(fā)展雖然遭遇困境，但是隻要在某些關鍵點做出新的突破，爲自己加上一個小翅膀，我想小分子藥物的未來當然可以更高更遠。随著(zhe)分子生物學(xué)、結構生物學(xué)的快速發(fā)展，小分子藥物發(fā)現進(jìn)入基于靶點的藥物設計的時(shí)代，我們能(néng)夠基于某個靶點進(jìn)行高通量篩選，可以獲得小分子和靶蛋白的複合晶體結構，在計算機的輔助下進(jìn)行合理優化，藥物的研發(fā)變得如此清晰。高通量篩選（High Throughput Screening，HTS）、虛拟篩選（Virtual Screening）、基于結構的藥物設計（Structure-based Drug Design，SBDD）以及基于片段的藥物設計（Fragment-based Drug Discovery，FBDD）逐漸成(chéng)爲小分子藥物研發(fā)的常見技術。這(zhè)些技術取得了很大的成(chéng)功，也仍然在不斷豐富和發(fā)展中，然而小分子藥物發(fā)現的效率并沒(méi)有如人們期待的那樣大幅提高。近幾年小分子領域也在出現諸多新的思路，實現新的突破，小編認爲小分子可能(néng)在如下幾個方面(miàn)實現突破：PROTAC技術、分子膠、變構調節、老藥新用。
1.PROTAC技術
PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向(xiàng)嵌合體）是一種(zhǒng)雙功能(néng)小分子，由靶蛋白配體和E3泛素連接酶配體通過(guò)Linker連接得到，利用泛素-蛋白酶系統識别、結合并降解疾病相關的靶蛋白。該技術最早由Raymond Deshaies等人在2001年提出，理論上可以將(jiāng)任何過(guò)表達和突變的緻病蛋白清除，從而治療疾病。
實際在臨床上也有部分藥物被意外發(fā)現具有降解靶蛋白的作用：比如乳腺癌治療藥物氟維司群可以降解雌激素受體；來那多胺可以特異性降解轉錄因子IKZF1和IKZF3；第三代EGFR抑制劑奧希替尼也能(néng)選擇性誘導EGFR-T790M的降解。這(zhè)些意外的發(fā)現沒(méi)有普适性，也較難通過(guò)合理設計來得到。PROTAC作爲主觀設計的降解靶标蛋白的小分子，在腫瘤、自身免疫性疾病領域已經(jīng)取得了驚人的進(jìn)展，同時(shí)在“不可成(chéng)藥靶點”與當前療法耐藥患者治療中表現出巨大的潛力，獲得了科學(xué)界和資本市場的廣泛認可，目前已有多家PROTAC公司登陸納斯達克，多家跨國(guó)藥企也積極參與布局該賽道(dào)，達成(chéng)了多筆重磅合作協議。PROTAC技術戴著(zhe)“明星光環”前行，是否能(néng)夠帶領小分子藥物再度崛起(qǐ)，取決于未來幾年相關産品的臨床進(jìn)展。
資料來源：WIND，康橙投資
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2.分子膠
分子膠（Molecular Glues）是一類可以誘導或穩定蛋白質間相互作用的小分子化合物。當其中一個蛋白質分子爲泛素連接酶時(shí)，分子膠可以引起(qǐ)另外一個蛋白質發(fā)生泛素修飾，并通過(guò)蛋白酶體途徑發(fā)生降解，與PROTAC有異曲同工之妙。經(jīng)典的分子膠降解劑如沙利度胺類似物和芳基磺酰胺類抗癌藥Indisulam等都(dōu)是利用E3泛素連接酶與靶蛋白之間的互補蛋白-蛋白作用界面(miàn)，重編程泛素連接酶的選擇性，以催化劑的方式驅動靶點泛素化。因此，分子膠也巧妙地避開(kāi)了傳統抑制劑的局限性，使得一部分靶點從“無成(chéng)藥性”變爲“有成(chéng)藥性”，同時(shí)分子膠相比PROTAC有更小的分子量，理論上會(huì)有更好(hǎo)的成(chéng)藥性。早期發(fā)現的分子膠也多是偶然所得，近年來主動設計的分子膠也取得了不錯的進(jìn)展。2020年11月，禮來制藥與萬春醫藥子公司萬春Seed完成(chéng)簽署總金額達到7.9億美元的合作，將(jiāng)借助Seed自主研發(fā)的獨特分子膠蛋白降解專利技術開(kāi)發(fā)候選新藥。2020年12月，分子膠技術公司Neomorph宣布完成(chéng)1.09億美元的A輪融資，用以推進(jìn)專有的靶向(xiàng)蛋白降解平台以及相關項目的發(fā)展。同月，勃林格殷格翰也在分子膠領域有所布局，與Proxygen簽訂了合作和授權協議，共同開(kāi)發(fā)靶向(xiàng)多種(zhǒng)緻癌靶點的分子膠降解劑。2021年3月，Monte Rosa Therapeutics宣布完成(chéng)9500萬美元的C輪融資用于將(jiāng)其主要分子膠産品推入臨床，加速管線發(fā)展并增強平台能(néng)力。
3. 變構調節
變構調節（Allosteric Regulation）通過(guò)特異性影響蛋白構象變化，從而將(jiāng)其穩定在某個非活化或活化狀态，這(zhè)與傳統的底物競争性抑制劑比如ATP競争性激酶抑制劑有所不同。變構調節中有一個有趣的“胖子理論”，以激酶抑制劑設計爲例，激酶底物比如ATP與酶活性中心結合緊密，就(jiù)像是一個胖子坐在一把椅子上。傳統的競争性抑制劑要把這(zhè)個胖子拉起(qǐ)來，需要更大的力氣，也就(jiù)是更高的親合力。而變構抑制劑則是在椅子的某處紮了一根釘子，胖子自己就(jiù)跳起(qǐ)來了，并不需要多大的力氣。變構調節因爲其“四兩(liǎng)撥千斤”的獨特機制，不僅具有更好(hǎo)的選擇性、安全性和克服耐藥的潛力，還(hái)能(néng)使得一部分靶點從“無成(chéng)藥性”變爲“有成(chéng)藥性”，引起(qǐ)了衆多科研機構和制藥企業的重點關注。随著(zhe)結構生物學(xué)的發(fā)展，變構位點的确認變得相對(duì)容易，也進(jìn)一步推動了變構調節小分子藥物的開(kāi)發(fā)。
諾華的BCR-ABL1變構抑制劑Asciminib，與BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰基位點結合（非ATP結構位點），通過(guò)不同于其他BCR-ABL1激酶抑制劑的機制將(jiāng)BCR-ABL1鎖定爲無活性構象。Asciminib在用于曾接受過(guò)兩(liǎng)種(zhǒng)以上酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療，并且對(duì)最近接受的TKI治療産生耐藥性或不耐受的慢性髓系白血病（CML）患者的3期臨床試驗的初步分析中達到主要臨床終點，并于近期獲得FDA授予的2項突破性療法（Breakthrough Therapy）資格。最近兩(liǎng)年比較火熱的KRAS抑制劑（如AMG510，臨床III期，已提交上市申請）、SHP2抑制劑（TNO155，臨床II期）都(dōu)是相應靶點的變構抑制劑，均是“不可成(chéng)藥靶點”的偉大突破。
4. 老藥新用
“The best way to discover a new drug is to start with an old one”，這(zhè)是1988年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎獲得者藥理學(xué)家James Black提出的，簡而言之就(jiù)是“老藥新用”。“老藥”是指已上市的藥物或正在進(jìn)行臨床試驗的藥物，“新用”是指發(fā)現在新的适應症上使用這(zhè)些藥物。
阿司匹林于1899年在美國(guó)被發(fā)明，作爲解熱鎮痛藥的應用已有百餘年，随著(zhe)臨床研究的不斷深入，阿司匹林的許多新功效和新作用逐漸被發(fā)現，特别是其心血管疾病預防和治療中的作用。《中國(guó)心血管病預防指南（2017）》中開(kāi)始將(jiāng)低劑量阿司匹林作爲心血管疾病預防的基礎藥物。臭名昭著的沙利度胺同樣也是老藥新用的經(jīng)典案例，20世紀50年代沙利度胺（商品名：反應停）成(chéng)功在歐洲上市，在短短幾年時(shí)間裡(lǐ)就(jiù)造成(chéng)了全球上萬例新生兒畸形（海豹胎），成(chéng)爲藥物史上最大的悲劇之一，使得該藥品于1963年被迫退市。1964年醫生在給麻風病患者使用時(shí)，結果意外發(fā)現沙利度胺可以有效地減輕患者的皮膚症狀。20世紀90年代又陸續發(fā)現了抗炎、抗腫瘤作用，1998年沙利度胺被FDA批準用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。西地那非（商品名：萬艾可）最初開(kāi)發(fā)是用于擴張心血管平滑肌以擴張血管治療心絞痛，但是療效不盡人意，同樣的作用機制，臨床上發(fā)現其對(duì)陰莖海綿體平滑肌的舒張作用卻很顯著。1998年，FDA正式批準西地那非用于勃起(qǐ)功能(néng)障礙治療。
資料來源：康橙投資
過(guò)去幾十年裡(lǐ)，與阿司匹林、沙利度胺、西地那非等藥物一樣，“老藥”改變用途成(chéng)爲“新藥”的成(chéng)功案例也不在少數，爲患者與制藥公司都(dōu)帶來不可估量的獲益。2020新型冠狀病毒肺炎疫情中，“老藥新用”也同樣發(fā)揮了重要的作用。新冠疫情來得非常突然，想要從頭設計獲得一個全新的抗新冠病毒藥物用于疫情的控制顯然是來不及的。除了抓緊研發(fā)新冠疫苗，也有非常多的科學(xué)家希望能(néng)從現有的上市的或者進(jìn)入臨床後(hòu)期的化合物中進(jìn)行篩選，找到潛在的新冠治療藥物。抗瘧藥如羟氯喹，抗病毒藥物如洛匹那韋、利托那韋、利巴韋林等，也包括了“人民的希望”-瑞德西韋都(dōu)開(kāi)展了針對(duì)新冠的臨床試驗。美國(guó)FDA于2020年5月1日宣布授予瑞德西韋緊急使用授權（EUA）治療COVID-19患者，雖然最後(hòu)的治療效果并不是那麼(me)理想，但也爲阻止全球新冠疫情的進(jìn)一步惡化起(qǐ)到了一定的積極作用。
在氘代藥物、共價抑制劑、多肽藥物等發(fā)展相對(duì)成(chéng)熟的技術方面(miàn)，小分子藥物也很有可能(néng)迎來突破。随著(zhe)人工智能(néng)（AI）技術的不斷成(chéng)熟以及在新藥研發(fā)中的不斷滲透，人工智能(néng)在靶點發(fā)現、苗頭化合物與先導化合物發(fā)現、藥物分子合成(chéng)路線設計、疾病模型建立、新适應症挖掘等諸多方面(miàn)助力新藥研發(fā)，將(jiāng)大大提高新藥的研發(fā)效率。近日，AI制藥巨頭強強聯合，Roivant拟以20.5億美元收購Silicon Therapeutics（首付款4.5億美金+裡(lǐ)程碑付款）；國(guó)内互聯網巨頭BAT（百度、阿裡(lǐ)、騰訊）近年來也投入大量精力積極布局AI藥物發(fā)現，相信借助人工智能(néng)技術不論是小分子藥物還(hái)是大分子藥物都(dōu)能(néng)迎來蓬勃發(fā)展的時(shí)機。小分子藥物有其難以替代的優勢，它的發(fā)展也是困境與突破交替輪動的曆史，随著(zhe)各種(zhǒng)新科技的不斷湧現，我們也期待能(néng)有更多的“黑科技”助力小分子藥物研發(fā)的突破，給世界帶來更多的驚喜。
勇當主角，甘當配角。小分子藥物在藥物發(fā)展史的中一直擔任“主角”，随著(zhe)各種(zhǒng)生物技術療法的日益豐富與成(chéng)熟，疾病的治療手段必然會(huì)呈現百花齊放的趨勢。近年來聯合用藥也逐漸成(chéng)爲臨床試驗發(fā)展的趨勢，特别是腫瘤免疫療法的興起(qǐ)，更是進(jìn)一步推動了聯合用藥方案的嘗試與突破。我想未來在某些疾病領域小分子藥物依然會(huì)是“主角”，在另一些領域小分子藥物可能(néng)真的會(huì)逐步被取代直至淘汰，在更多的領域將(jiāng)是小分子藥物與生物技術療法的“強強聯合”，從而更好(hǎo)地爲患者排憂解難。
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