ADC藥物主要應用于抗腫瘤領域，是近年來熱門的研究方向(xiàng)之一。
ADC由單克隆抗體（mAb）、偶聯鏈（linker）和細胞毒性小分子（cytotoxin/payload）三部分組成(chéng)，通過(guò)單克隆抗體與腫瘤細胞表面(miàn)的特異性抗原結合，將(jiāng)細胞毒藥物定向(xiàng)遞送到腫瘤病竈。
對(duì)比傳統的化藥和生物藥，明顯提升了安全性和有效性。ADC領域在近10年來取得了長(cháng)足的發(fā)展，治療窗口不斷擴大，根據Evaluate Pharma和BCG的預測，全球ADC市場預計2024年將(jiāng)達到129億美元，2018至2024年的年複合增長(cháng)率約爲35%。
01
國(guó)外ADC藥物及市場分析
近一年，國(guó)外抗體偶聯藥物（ADCs）賽道(dào)熱點不斷，去年9月，吉利德以108%的溢價、總值210億美元收購了ADC公司Immunomedics，引發(fā)了不亞于當年119億美元收購KITE的業内高度關注，近期，輝瑞把兩(liǎng)款ADC候選産品轉手給了Pyxis。
目前，全球共有11個ADC藥物獲批，包括Mylotarg（輝瑞）、Adcetris（Seattle Genetics/武田）、Kadcyla（羅氏）、Besponsa（輝瑞）、Lumoxiti（阿斯利康）、Polivy（羅氏）、Padcev（Seattle Genetics/安斯泰來/默沙東）、Enhertu（阿斯利康/第一三共）、Trodelvy（Immunomedics）、Blenrep（GSK）、Akalux（Rakuten Aspyrian）。
從已上市藥品的研發(fā)企業看，基本是輝瑞、Seattle Genetics、羅氏及阿斯利康四家各有2款，其他3家公司各1款。
輝瑞的Mylotarg是最早獲批的ADC藥物，2000年5月FDA批準其用于治療首次複發(fā)的CD33陽性急性髓系白血病（AML）的60歲以上患者，不過(guò)基于後(hòu)期Mylotarg未顯示出明顯的臨床益處并存在一定的安全問題，2010年輝瑞將(jiāng)Mylotarg退市直到2017年9月才在再次在美國(guó)上市，2020年6月該藥擴大适應症至年齡≥1個月、新診斷的CD33陽性AML患者。
Kadcyla和Adcetris則逐漸成(chéng)長(cháng)爲“重磅炸彈”藥物，在2019年雙雙突破10億美元關卡，分别達到10.81億美元和15.72億美元。Kadcyla已成(chéng)爲HER2陽性乳腺癌在國(guó)際上的二線标準治療方案，2019年5月Kadcyla還(hái)被FDA批準爲HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療方案，市場空間進(jìn)一步擴容。目前這(zhè)2款藥已分别于2020年1月和5月在中國(guó)獲批上市，其中Kadcyla（赫塞萊）已納入2020年醫保目錄。
作爲第三代ADC，Enhertu和Trodelvy勢頭強勁。2019年12月獲批的Enhertu适應症爲HER2陽性乳腺癌，鑒于其龐大的患者群體，該藥市場前景巨大，同時(shí)，今年1月，Enhertu進(jìn)一步擴大适應症，FDA批準其用于治療HER2陽性的局部晚期或轉移性胃癌和胃食管結合部腺癌患者。根據阿斯利康的年報，Enhertu將(jiāng)成(chéng)爲乳腺癌新晉标準方案，首年銷售額2億美元。
2020年5月獲批的Trodelvy則是全球首個TROP-2靶向(xiàng)抗體-藥物偶聯療法，也是Immunomedics成(chéng)立37 年以來上市的首款藥物，而該藥在上市的頭兩(liǎng)個月就(jiù)達到了2010萬美元得淨銷售額。SGEN曾試圖以20億美元收購Immunomedics但未果，最終讓吉利德入手。2020年9月吉利德以108%的溢價、總值210億美元收購了Immunomedics，也將(jiāng)Trodelvy一并收入囊中。行業分析人士此前表示Trodelvy上市後(hòu)的銷售峰值預計將(jiāng)達到10億美元以上，吉利德的買買買戰略爲其在ADC盤子裡(lǐ)謀得了一塊大蛋糕。
此外，其他近幾年上市的幾款ADC藥物均未實現放量，不過(guò)據科睿唯安預測，到2024年將(jiāng)有多款年銷售額突破10億美元，包括Polivy和Enhertu等。
除了已上市的11款ADC，據ClinicalTrials.gov的數據顯示，截止今年3月19日全球共有155項ADC藥物臨床試驗正在進(jìn)行，且還(hái)在不斷增長(cháng)，同時(shí)，各大巨頭們也通過(guò)買買買不斷得擴充自己得ADC管線。2020年11月默沙東以27.5億美元收購了VelosBio，12月勃林格殷格翰以11.8億歐元收購了NBE Therapeutics，此外Sterling宣布計劃在2021第一季度全面(miàn)收購英國(guó)的ADC Biotechnology。
02
國(guó)内主要的ADC藥物及研發(fā)企業
在中國(guó)，得益于國(guó)内的創新藥研發(fā)水平不斷提升，國(guó)内企業在 ADC 藥物研發(fā)上也迅速跟進(jìn)。其中榮昌生物的 HER2 ADC 藥物 RC48 已經(jīng)獲得國(guó)家藥監局上市申請正式受理，是國(guó)内進(jìn)展最快的自主研發(fā) ADC 藥物；此外有二十多種(zhǒng)處于不同階段臨床試驗中的ADC藥物正在開(kāi)發(fā)中，包括東曜藥業、恒瑞醫藥、科倫藥業、雲頂新耀、百奧泰、浙江醫藥等多個公司有産品已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。除了大多數針對(duì)HER2靶點外，其他靶點包括c-Met、EGFR、Trop-2、CD20、BCMA等。
榮昌生物 緯迪西妥單抗
緯迪西妥單抗（商品名：愛地希®，研究代号：RC48）由榮昌生物研發(fā)，是國(guó)内首個提交新藥上市申請的自主開(kāi)發(fā)的抗體-藥物偶聯（ADC）藥物。它以腫瘤表面(miàn)的HER2蛋白爲靶點，能(néng)精準識别癌細胞并與之結合，穿透細胞膜進(jìn)入其内部，從而殺死癌細胞。該藥于2015年成(chéng)爲首個獲批進(jìn)入臨床研究的ADC藥物。2020年8月27日，國(guó)家藥監局已正式受理該藥用于治療局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的新藥上市申請，并納入優先審評審批程序，受理号：CXSS2000044國(guó)。此外，維迪西妥單抗（RC48）還(hái)于2020年9月獲美國(guó)FDA突破性療法認定用于治療尿路上皮癌。
東曜藥業TAA013
TAA013是由東曜藥業研發(fā)的一種(zhǒng)含有曲妥珠單抗和美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）的在研ADC藥物。該藥借助曲妥珠單抗的靶向(xiàng)性，與腫瘤細胞膜上的特異性抗原結合，誘發(fā)胞吞作用，使高活性細胞毒性藥物DM1進(jìn)入細胞，進(jìn)而誘發(fā)細胞凋亡，用于治療HER2陽性乳腺癌患者。
目前TAA013 III期臨床研究正在進(jìn)行中，這(zhè)是一項多中心、随機、平行對(duì)照、開(kāi)放标簽研究，針對(duì)經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗的、不可切除的局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，對(duì)比拉帕替尼聯合卡培他濱的有效性和安全性，從而進(jìn)一步驗證TAA013的有效性和安全性。
恒瑞醫藥 SHR-A1811
恒瑞醫藥作爲國(guó)内創新藥研發(fā)龍頭企業，在 ADC 領域也有很深的布局。目前公司靶向(xiàng) c-MET 的 ADC 藥物 SHR-A1403，以及靶向(xiàng) HER2 的 SHR-A1201 和 SHR-A1811 都(dōu)處于臨床階段。今年1月，恒瑞醫藥第四款ADC藥物SHR-A1904的臨床實驗申請也獲得國(guó)家藥監局受理。
注射用SHR-A1811是恒瑞醫藥自主研發(fā)的以HER2爲靶點的抗體藥物偶聯物（ADC），它可與HER2表達細胞的細胞膜表面(miàn)相結合，然後(hòu)内吞入細胞到達溶酶體釋放小分子毒素，最終誘導腫瘤細胞凋亡，兼具了抗體的高度靶向(xiàng)性以及細胞毒藥物對(duì)靶細胞的強大殺傷力。
科倫藥業 SKB264
2020年4月8日，CDE 官網顯示，四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司的 1 類新藥注射用 SKB264獲臨床默示許可，拟用于實體瘤的治療。注射用 SKB264是靶向(xiàng)人滋養層細胞表面(miàn)抗原 2（TROP-2）的 ADC 藥物，在多種(zhǒng)上皮來源腫瘤中高表達，其偶聯方式和毒素小分子具有自主知識産權，拟用于惡性腫瘤治療。注射用 SKB264通過(guò)新型偶聯方式實現高毒素負載，工藝穩定可控、易于放大，産品批間一緻性好(hǎo)。今年8月23日，科倫藥業控股子公司KLUS PHARMA INC收到FDA簽發(fā)的書面(miàn)通知，允許其“注射用SKB264”抗體偶聯藥物（ADC）在美開(kāi)展臨床試驗。截至目前科倫藥業在該藥上已投入約2500萬元研發(fā)費用。
此外，科倫藥業ADC藥物還(hái)有靶向(xiàng)HER2的A166，已向(xiàng) CDE 提交關鍵Ⅱ期申請；靶向(xiàng)Claudin 18.2的ADC藥物將(jiāng)在2021年進(jìn)入臨床。
石藥集團 SYS1801
石藥集團自主研發(fā)的Claudin 18.2靶向(xiàng)ADC藥物SYS1801是國(guó)内藥企首個Claudin 18.2靶向(xiàng)的ADC藥物，2020年11月26日，該藥用于治療胃癌（包括胃食管交界處癌）的适應症獲得FDA 孤兒藥資格認定。
此外，2019年7月25日，石藥集團重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯藥物注射液（DP303c）獲批臨床，适應症爲：晚期Her2陽性乳腺癌。
美雅珂生物 MRG003
該公司目前有三個自主研發(fā)的創新ADC藥物MRG003、MRG002、MRG001已獲得NMPA的臨床批件，三個I期臨床研究正在進(jìn)行中。
多禧生物 DX126-262
該公司研發(fā)的新一代ADC藥物DX126-262（DAC-001）已獲得國(guó)家藥監局的臨床試驗批件，治療Her2乳腺癌、胃癌。美國(guó)臨床申報正在進(jìn)行中。
浙江特瑞思 TRS005
特瑞思自主研發(fā)的ADC藥物TRS005用于複發(fā)難治型非霍奇金氏淋巴瘤，2018年5月，注射用TRS005獲得臨床批件，并已啓動Ⅰ期臨床研究，拟用于複發(fā)難治型非霍奇金氏淋巴瘤。
TRS005爲國(guó)家1類創新藥物，該品種(zhǒng)已獲國(guó)家十二五、十三五“重大新藥創制”專項滾動支持，并已申請三項中國(guó)專利和一項PCT國(guó)際專利。TRS005在臨床前動物腫瘤模型中展現了十分出色的腫瘤抑制作用，療效是重磅級單抗藥物的8倍以上，同時(shí)在相對(duì)劑量使用上擁有較好(hǎo)的安全性，極具應用前景。
無論國(guó)内還(hái)是國(guó)外，ADC藥物研發(fā)賽道(dào)火熱，其市場空間龐大。據中金公司發(fā)布的研究報告，整個ADC藥物市場有望超過(guò)500億美元。誰能(néng)在這(zhè)一賽道(dào)拔得頭籌，拭目以待。
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