亮點：
1、胎盤基因的鑲嵌現象代表了人類胎盤中滋養細胞組織固有的克隆結構；
2、胎盤組織具有非同尋常的顯著(zhe)突變特征，其拷貝數的頻繁變化使人聯想到某些類型的人類腫瘤。
胎盤中可以發(fā)現胎兒缺失的染色體的畸變現象，這(zhè)種(zhǒng)被稱爲局限性胎盤鑲嵌術的遺傳分離的基礎仍是未知的。胎盤功能(néng)障礙在很大程度上加重了全球的疾病負荷，胎盤不同于機體其它器官，在1-2%的妊娠中，一些胎盤細胞中的染色體數目與胎兒機體細胞中的染色體數目不同，這(zhè)種(zhǒng)基因缺陷對(duì)于胎兒是緻命的，但胎盤通常能(néng)夠正常發(fā)揮作用。這(zhè)些突變可能(néng)發(fā)生在胎盤絨毛，滋養外胚層或内部細胞的間充質的任何一個或兩(liǎng)個成(chéng)分中。胎兒和胎盤體系在胚胎形成(chéng)的最初幾天内就(jiù)在空間上進(jìn)行了分化，具有局限性的胎盤鑲嵌現象的遺傳分離表明，發(fā)育障礙存在于個體細胞遺傳學(xué)的遺傳隔離中，這(zhè)使得克隆擴展和嵌合體成(chéng)爲可能(néng)。這(zhè)些可能(néng)是構成(chéng)胎盤正常發(fā)育的生理遺傳障礙，或者說(shuō)，遺傳分離可能(néng)代表早期胚胎形成(chéng)的正常克隆動力學(xué)的病理擾動。例如，局限性胎盤鑲嵌現象代表了在早期胚胎中經(jīng)常發(fā)現的來自細胞遺傳學(xué)異常細胞的内部細胞團的消耗。雖然人類胚胎的克隆動力學(xué)無法取得前瞻性地研究，但可以從細胞分裂過(guò)程獲得的體細胞突變中重建胚胎譜系的關系。
近日來自英國(guó)桑格研究院的科學(xué)家Sam Behjati與其團隊在國(guó)際頂級期刊《Science》發(fā)表了一篇題爲《Inherent mosaicism and extensive mutation of human placentas》的研究性文章。研究團隊使用全基因組測序人類胎盤的體細胞遺傳結構進(jìn)行了研究，文章指出每一份胎盤樣本都(dōu)代表了一個在遺傳上截然不同的克隆擴展，并且在突變量和突變方式方面(miàn)表現出與兒童期癌症類似的基因組格局，揭示了胎盤組織的廣泛的突變形成(chéng)，并提示鑲嵌現象是胎盤發(fā)育的典型特征。
到目前爲止，大量對(duì)健康人體組織的研究都(dōu)沒(méi)有包含可通過(guò)全基因組測序檢測到的克隆，其原因主要是大量健康組織爲多克隆，通常在這(zhè)些組織中唯一明顯的體細胞突變是一個或兩(liǎng)個代表早期胚胎細胞分裂的合子後(hòu)變體。研究者們在對(duì)來自37個足月胎盤的86個胎盤樣品的全基因組以及來組内部細胞團的臍帶組織和母體血液進(jìn)行了測序後(hòu)發(fā)現，在大量胎盤樣本中出現了細胞突變（Fig. 1a），且突變遍及大約50%的細胞（Fig. 1c）。相比之下，臍帶樣本沒(méi)有檢測到克隆擴增，同時(shí)在胎盤組織中鑒定了三種(zhǒng)單堿基替代突變特征（SBS）：SBS1、SBS5和SBS18（Fig. 1d），其中SBS18變異可能(néng)與氧化應激有關，在健康組織中很少見，而在大量胎盤樣本中，SBS18約占43%的突變，而在健康人結直腸隐窩中（迄今爲止，健康組織中SBS18突變的發(fā)病率最高），SBS18平均約占13%的突變（Fig. 1e）。
在全基因組測序之後(hòu)，研究者們對(duì)胎兒間葉細胞核（來自内部細胞團）和滋養細胞分别進(jìn)行了分析，并評估了它們的不同的等位基因頻率（VAF）分布，結果顯示，滋養細胞簇和間葉細胞核的平均VAF有顯著(zhe)差異（Fig. 2b），這(zhè)表明滋養細胞簇是單克隆的而間葉細胞核不是；而在系統樹中來自同一批量樣品的滋養層細胞簇或間葉細胞核得分較低，表明它們的前體細胞在發(fā)育早期就(jiù)已經(jīng)進(jìn)行了分化（Fig. 2c），而得分較高則表明它們很晚才分化（Fig. 2d），該分析揭示了滋養細胞簇和間葉細胞核之間的發(fā)育克隆組成(chéng)存在顯著(zhe)差異（Fig. 2e）。結果表明單個滋養層祖細胞的大範圍擴展支持大量胎盤樣本的克隆性和局限性鑲嵌。
在胎兒和成(chéng)人之間，突變很可能(néng)在數量上和質量上有很大的不同，這(zhè)可能(néng)反映了在子宮内的生長(cháng)需求。在妊娠第8周和第12周之間，絨毛滋養細胞的絨毛周圍血液的局部氧分壓升高約三倍，而胎盤作爲一個臨時(shí)的，多餘的“器官”，大多數組織中保護基因組的機制在胎盤滋養細胞中不起(qǐ)作用。研究者們發(fā)現每個滋養細胞簇平均有192個變異體，其突變率類似于兒童期癌症，這(zhè)些癌症主要受在子宮突變的影響（Fig. 3a）。此外，每個滋養層樣本中有很大比例的替代物可分配給SBS18（Fig. 3b，c），超過(guò)了在具有最高相對(duì)負荷SBS18的癌症類型中觀察到的比例（Fig. 3c）。
綜上所述，胎盤基因組改變可能(néng)是胎盤功能(néng)障礙的發(fā)病機制，這(zhè)是所謂的“大産科綜合症”（包括子痫前期，胎兒生長(cháng)受限和死産）的關鍵決定因素。以往的研究檢查了局限性胎盤鑲嵌現象與這(zhè)些綜合征之間的關聯，得出了相互矛盾的結果。從這(zhè)項研究和以前的工作中可以明顯看出，基因組突變通常在胎盤内分布并不均勻，這(zhè)可以解釋在存在鑲嵌現象的情況下觀察到的不一樣的妊娠結局。對(duì)健康和疾病的人類胎盤的基因組結構進(jìn)行更大規模、系統的研究可能(néng)有助于确定胎盤基因組突變在導緻人類胎盤相關并發(fā)症中的作用。
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