先天免疫系統掃描的是病原體或危險突變可能(néng)導緻疾病的遺傳物質錯位等迹象。當在除細胞核以外的細胞區域中發(fā)現DNA時(shí)，這(zhè)可能(néng)是病毒或癌症引起(qǐ)的，這(zhè)是一個危險信号。現在，研究人員描述了直接在腫瘤細胞内觸發(fā)警報系統的過(guò)程。他們的研究表明，腫瘤抑制酶DAPK3是多蛋白系統的重要組成(chéng)部分，該系統可以感知腫瘤細胞中的遺傳物質錯位，并通過(guò)激活STING通路來減慢腫瘤的生長(cháng)。
這(zhè)項工作發(fā)表在《Nature Immunology》的論文中，标題爲“The tumor suppressor kinase DAPK3 drives tumor-intrinsic immunity through the STING-IFN-β pathway”。
盡管逃避宿主免疫是癌症的一個特征，但將(jiāng)突變與免疫逃逸聯系起(qǐ)來的機制還(hái)不完全清楚。“癌細胞含有受損的DNA。”La Jolla免疫學(xué)研究所（LJI）副教授Sonia Sharma博士說(shuō)，“錯位的DNA或異常的DNA對(duì)細胞來說(shuō)是一個危險的信号。他們告訴細胞，‘這(zhè)裡(lǐ)有個問題。’這(zhè)就(jiù)像是免疫系統的第一聲警鍾響起(qǐ)。”
在癌症免疫治療中，STING通路是一種(zhǒng)衆所周知的關鍵激活因子，它能(néng)激活殺死癌症的T細胞，從而啓動機體強大的适應性免疫反應。這(zhè)項新的研究表明，通過(guò)DAPK3和STING，腫瘤自身的先天免疫系統在癌症免疫中發(fā)揮了比以前更大的作用。
研究人員說(shuō)：“腫瘤固有免疫反應在腫瘤自然生長(cháng)和腫瘤免疫治療反應中起(qǐ)著(zhe)重要作用。”
通過(guò)對(duì)1001個腫瘤抑制基因的功能(néng)缺失篩選，研究人員通過(guò)細胞溶質DNA感應的幹擾素基因刺激因子（STING）途徑确定了死亡相關蛋白激酶3（DAPK3）是一種(zhǒng)以前未被認識的抗腫瘤免疫驅動因子。
DAPK3在STING通路中的關鍵作用的發(fā)現突出了癌症和癌症免疫治療中的一個明顯問題。腫瘤細胞可以獲得突變，通過(guò)阻止細胞感應到諸如錯誤放置的DNA之類的危險信号，從而逃避免疫系統。
研究小組發(fā)現，腫瘤細胞中DAPK3表達或功能(néng)的喪失嚴重阻礙了STING的激活。他們在小鼠模型中的研究表明，這(zhè)些腫瘤隐藏在免疫系統之外，研究人員觀察到在DAPK3缺失腫瘤中很少有癌症靶向(xiàng)性CD8+“殺手”T細胞。結果，腫瘤中DAPK3的喪失降低了對(duì)癌症免疫療法的反應性。
缺乏DAPK3的腫瘤在體内生長(cháng)更快，因爲它們逃避了免疫系統。他們還(hái)對(duì)某些免疫療法産生抗藥性，包括使用免疫檢查點阻滞劑anti-PD1靶向(xiàng)抗腫瘤T細胞的聯合療法。
更具體地說(shuō)，DAPK3表達或激酶活性的喪失“損害了STING激活和幹擾素（IFN）-β刺激的基因誘導。”作者寫道(dào)，在産生IFN-β的腫瘤中DAPK3缺乏導緻CD103+CD8α+樹突狀細胞和細胞毒性淋巴細胞的快速生長(cháng)和浸潤減少，從而減弱了對(duì)癌症化學(xué)免疫療法的反應。此外，他們發(fā)現DAPK3可以協調STING的翻譯後(hòu)修飾。
數據表明，DAPK3是STING激活所必需的激酶，它能(néng)促進(jìn)腫瘤固有的先天免疫和腫瘤免疫監測。
制藥公司正在尋求激活STING的免疫療法，該療法旨在與免疫檢查點阻斷劑聯合使用。這(zhè)項新發(fā)現強調了激活腫瘤細胞自身的STING以正确啓動早期預警系統的重要性。
研究的第一作者，前LJI博士後(hòu)研究員，現任職于馬薩諸塞州綜合醫院癌症中心的Mariko Takahashi博士說(shuō)：“腫瘤的内在免疫反應非常重要。”研究人員現在正在尋找在癌症的早期先天免疫反應中起(qǐ)作用的其它蛋白質。Takahashi說(shuō)：“在腫瘤微環境中有許多參與者。”
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