2021年4月1日，美國(guó)費城兒童醫院癌症中心的Theodore W. Laetsch博士在《CA: A Cancer Journal for Clinicians》上發(fā)表了一篇名爲“Recent Progress in the Treatment of Cancer in Children”的綜述。該篇綜述介紹了近年來對(duì)兒童癌症治療産生影響的分子靶向(xiàng)藥物和免疫治療的最新進(jìn)展。由于許多兒童癌症的治療強度已達到極限，因此近年來癌症兒童預後(hòu)方面(miàn)進(jìn)步的步伐有所放緩。此外，随著(zhe)兒童癌症幸存者數量的增加，治療的長(cháng)期副作用日益明顯。因此，人們的注意力轉移到使用分子靶向(xiàng)藥物和免疫療法，以改善未經(jīng)傳統細胞毒性化療治愈的兒童的預後(hòu)，減少細胞毒化療的暴露和後(hòu)期影響。
自從1940年代和50年代首次進(jìn)行白血病化療臨床試驗以來，兒童癌症治療取得了重大進(jìn)展。今天，估計80%以上的兒童癌症可得到治愈。在2000年代之前，生存率的改善主要是因爲治療的強化，特别是對(duì)高危患者亞群，以及支持性護理的進(jìn)步。近年來，兒童癌症生存率的提高速度有所減緩，并且随著(zhe)靶向(xiàng)小分子和免疫治療劑的可用性增加，除了細胞毒化療或替代細胞毒化療外，兒童癌症臨床試驗的重點越來越轉向(xiàng)結合使用這(zhè)兩(liǎng)種(zhǒng)藥物。随著(zhe)對(duì)兒童癌症治療後(hòu)期影響的認識增加，進(jìn)一步促進(jìn)了這(zhè)種(zhǒng)轉變。蒽環類藥物導緻心肌病、烷基化劑導緻性腺功能(néng)紊亂以及拓撲異構酶抑制劑、烷基化劑和輻射等慢性毒性導緻繼發(fā)惡性腫瘤的風險增加。超過(guò)一半的兒童癌症幸存者經(jīng)曆了癌症及其嚴重的治療長(cháng)期影響。因此，最近的幾項研究評估了降低低風險患者亞群的治療強度，并開(kāi)始嘗試用靶向(xiàng)療法替代細胞毒療法。然而，随著(zhe)靶向(xiàng)治療的使用越來越多，研究人員也逐漸了解了這(zhè)些藥物的慢性毒性。
首先介紹的是各種(zhǒng)兒童血液系統惡性腫瘤的藥物應用。B細胞急性淋巴細胞白血病（B‐ALL）是兒科最常見的癌症，治愈率>90%。B‐ALL患兒預後(hòu)改善的主要原因是診斷時(shí)風險分層的進(jìn)展以及對(duì)複發(fā)風險較高的患兒提前細胞毒性化療的升級。從曆史上看，那些經(jīng)曆過(guò)B-ALL複發(fā)的兒童盡管接受了強烈的化療，但預後(hòu)較差，通常随後(hòu)是異基因幹細胞移植（alloSCT）。在兒科癌症中新藥物的研究很常見，考慮到未知的療效和毒性特征，新療法通常首先在複發(fā)環境中進(jìn)行研究。然而，一般的範例是將(jiāng)成(chéng)功的藥物推進(jìn)到一線治療，而非保留它們作爲二線或三線藥物使用。除了激酶抑制劑的使用，最近治療B細胞白血病的進(jìn)展主要集中在直接針對(duì)B細胞的免疫治療劑的開(kāi)發(fā)上。細胞表面(miàn)标志物如CD19、CD20和CD22的表達主要局限于正常B細胞和B-ALL腫瘤細胞。以腫瘤細胞爲靶點的治療方法徹底改變了對(duì)複發(fā)性和難治性（R/R）B-ALL患者的治療。在此介紹3種(zhǒng)最近美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準的治療小兒B-ALL的免疫靶向(xiàng)療法：Tisagenlecleucel和Blinatumomab靶向(xiàng)CD19；Inotuzumab靶向(xiàng)CD22（圖1）。Tisagenlecleucel是一種(zhǒng)基于自體嵌合抗原受體（CAR）T細胞的療法。將(jiāng)CD19結合到B‐ALL細胞的表面(miàn)後(hòu)，細胞内4‐1BB和CD3ζ信号傳導域會(huì)導緻針對(duì)B‐ALL的細胞毒性以及Tisagenlecleucel的增殖和持久性；Blinatumomab是一種(zhǒng)雙特異性T細胞銜接子，由抗CD3抗體片段組成(chéng)，該片段結合通過(guò)接頭連接的T細胞與抗CD19抗體片段，後(hòu)者又與B‐ALL細胞結合。結合後(hòu)，T細胞被激活以誘導針對(duì)B‐ALL細胞的細胞毒性；Inotuzumab是一種(zhǒng)抗體-藥物偶聯物（ADC），包含抗CD22抗體片段，該片段結合B-ALL細胞和加利車黴素。
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盡管與接受化療和alloSCT治療的患者相比，接受CAR T細胞治療的患者副作用較少，但必須密切監測其獨特的毒性，包括細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性和B細胞再生障礙。當CAR T細胞擴張并激活免疫系統，導緻炎症細胞因子的釋放。ELIANA試驗中有47%的患者出現嚴重（3級或4級）的CRS，症狀包括發(fā)熱、缺氧和低血壓。CRS的嚴重程度與患者的疾病負擔相關，而在輸注時(shí)疾病水平較低的患者中，報告的發(fā)病率較低。神經(jīng)毒性通常與CRS合并發(fā)生，盡管病因尚不清楚。在ELIANA試驗中，13%的患者出現嚴重（3級）神經(jīng)毒性，症狀包括頭痛、腦病和失語症，但在大多數情況下是可逆的。盡管神經(jīng)毒性患者得到了支持性治療，嚴重CRS患者對(duì)IL-6抑制劑托西立單抗和皮質類固醇的治療反應良好(hǎo)。CD19 CAR T細胞治療最常見的長(cháng)期毒性是B細胞再生障礙。這(zhè)是一種(zhǒng)靶向(xiàng)不良反應，因爲CAR細胞攻擊正常的表達CD19的B細胞，并且可以持續數年，但通過(guò)靜脈注射免疫球蛋白可以有效控制。
大約15%的急性淋巴細胞白血病（ALL）患兒有T細胞ALL（T-ALL）。從曆史上看，與B-ALL患者相比，T-ALL患者的無事(shì)件生存率（EFS）和總體存活率（OS）較低，因爲T-ALL患者通常具有高風險的臨床特征。然而，強化治療和改善對(duì)T-ALL患兒進(jìn)行細胞毒性化療的最佳方案的了解提高了治愈率，最近一項随機研究的上半部分報道(dào)了93.7%的5年生存率。但T-ALL患者初次治療後(hòu)複發(fā)的有效治療選擇有限，3年EFS率<25%。雖然免疫治療已經(jīng)徹底改變了R/R B-ALL兒童的治療，但T-ALL患者類似治療方法的發(fā)展滞後(hòu)，主要是因爲缺乏區分惡性T淋巴細胞和正常T細胞的特異性靶點。因此，正在早期引入奈拉濱和硼替佐米兩(liǎng)種(zhǒng)新藥，以确定它們能(néng)否改善EFS和OS。奈拉濱是抗代謝藥物：一種(zhǒng)抑制DNA合成(chéng)的核苷類似物。已發(fā)現在極低濃度下對(duì)T淋巴細胞具有特異性細胞毒性。随機接受奈拉濱治療的患者生存率提高，4年EFS率爲89%，而未接受奈拉濱治療的患者爲83%。鑒于EFS的改善和顯著的總體結果，奈拉濱現在被認爲是該人群的标準治療。硼替佐米是一種(zhǒng)蛋白酶體抑制劑，可選擇性抑制26S蛋白酶體，從而抑制參與細胞周期調節、轉錄因子激活和凋亡的蛋白質的降解。臨床前研究表明硼替佐米可能(néng)使耐類固醇的T-ALL細胞對(duì)皮質類固醇敏感，皮質類固醇是T-ALL治療的基石。
急性髓細胞白血病（AML）約占兒童白血病的25%。AML的治療包括4到5個療程的強化骨髓抑制化療，包括蒽環類藥物和大劑量阿糖胞苷（有或沒(méi)有alloSCT）。盡管AML兒童的存活率現在已經(jīng)接近60％，但是那些無法通過(guò)一線治療治愈的兒童和複發(fā)的兒童的預後(hòu)很差。傳統上，對(duì)于患者的R / R AML治療方案包括類似的常規的化學(xué)治療劑，接著(zhe)alloSCT。盡管蒽環類藥物是治療和長(cháng)期治愈AML兒童的基本要素，但其使用受到心髒毒性的限制，這(zhè)最終可能(néng)導緻嚴重的長(cháng)期影響，包括心力衰竭。近來，脂質體化學(xué)治療劑的使用已顯示出有望作爲限制心髒毒性同時(shí)保持或增強功效的策略。當將(jiāng)脂質體柔紅黴素（DaunoXome； Gilead Science）添加到标準化學(xué)療法的骨幹中時(shí)，對(duì)複發(fā)性AML兒童的抑制率更高。抗凋亡BCL-2家族蛋白的過(guò)度表達是AML化療耐藥的一個已知機制， Venetoclax是BCL2的選擇性抑制劑，可誘導AML細胞系凋亡，在促進(jìn)癌細胞死亡方面(miàn)具有良好(hǎo)的臨床前療效。FLT3基因突變是AML中常見的體細胞事(shì)件，導緻FLT3受體酪氨酸激酶過(guò)度激活，細胞增殖失控。曆史上，被診斷爲FLT3陽性AML的兒童預後(hòu)較差，常規化療的OS率僅約爲20%至30%。小分子FLT3激酶抑制已成(chéng)爲藥物開(kāi)發(fā)的一個活躍領域。COG AAML1031試驗評估了在标準多藥化療中添加索拉非尼對(duì)新診斷的FLT3/ITD陽性AML患者的安全性和有效性。經(jīng)過(guò)第二輪誘導後(hòu)，化療加索拉非尼組的完全緩解（CR）率爲91%，而單純化療組的CR率爲70%（P=0.007）。接受化療加索拉非尼組的三年EFS爲57.5%，單純化療組爲34.3%。盡管結果喜人，但有許多非靶向(xiàng)效應導緻毒性增加，最顯著的是皮膚毒性。Quizartinib是第二代FLT3抑制劑，臨床前證據表明其效力和選擇性有所提高，目前正在COG AAML1831治療研究中作爲前期治療進(jìn)行研究。Gemtuzumab‐ozogamicin（GO）是一種(zhǒng)針對(duì)細胞表面(miàn)抗原CD33的抗體藥物偶聯物（ADC），其存在于>80%的AML細胞上，但在多能(néng)幹細胞中不存在。COG AAML0531研究表明，标準化療中加入GO可降低兒童和青少年AML的複發(fā)率，從而改善EFS。盡管靶向(xiàng)腫瘤相關抗原的CAR T細胞在B-ALL患者的治療中顯示出巨大前景，但由于難以确定對(duì)AML細胞具有高度特異性的抗原，從而限制了針對(duì)AML兒童的類似治療進(jìn)展。而這(zhè)種(zhǒng)抗原在正常造血幹細胞上并不存在，因此不會(huì)導緻難以接受的骨髓毒性。盡管如此，仍有許多臨床前的CAR-T細胞正在被開(kāi)發(fā)用于治療AML，有些細胞剛剛到達臨床。類似地，雙特異性T細胞銜接子Flotetuzumab可識别大多數AML細胞表面(miàn)的CD123和正常T細胞表面(miàn)的CD3，已在成(chéng)人難愈性AML患者中有應答，目前正在兒童中進(jìn)行臨床試驗。
霍奇金淋巴瘤（HL）是15-18歲青少年最常見的惡性腫瘤。傳統上，HL的一線治療包括在有或沒(méi)有放射治療的情況下對(duì)受累部位進(jìn)行多藥化療。多模式治療下5年OS率>90%。在HL幸存者中，繼發(fā)性惡性腫瘤、性腺和非性腺内分泌功能(néng)障礙以及治療相關心血管疾病的風險增加。值得注意的是，在治療期間接受放療的患者中，繼發(fā)性惡性腫瘤的風險特别高。最近的治療試驗的重點是盡量減少後(hòu)期影響，同時(shí)使用基于風險和反應适應的治療保持出色的療效。盡管HL患者的OS很好(hǎo)，但對(duì)于進(jìn)行性和/或複發(fā)性疾病患者的标準二線化療方案包括與顯著治療相關的毒性或繼發(fā)性惡性腫瘤相關的治療，強調需要新的治療方法。Brentuximab vedotin是一種(zhǒng)ADC，靶向(xiàng)HL細胞上的CD30細胞表面(miàn)受體，并在内化後(hòu)釋放微管抑制劑vedotin。它已被批準用于治療既往化療失敗的R/R典型HL成(chéng)年患者治療。最近的臨床前研究也表明，HL細胞增加了免疫抑制PD-1配體的表達，這(zhè)可能(néng)是免疫逃避的機制。在正常條件下，免疫抑制配體PD-L1和PD-L2與PD-1結合，終止活化T細胞的反應。這(zhè)可以克服針對(duì)癌細胞的T細胞免疫監視并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。Pembrolizumab是一種(zhǒng)單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體的結合，有可能(néng)恢複免疫監測（圖2）。Pembrolizumab在多種(zhǒng)腫瘤類型的成(chéng)年患者中顯示出強大的抗腫瘤活性和良好(hǎo)的安全性。2017年，FDA批準Pembrolizumab加速治療兒童R/R HL。
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非霍奇金淋巴瘤（NHL）是指成(chéng)熟淋巴樣細胞癌，并進(jìn)一步細分爲成(chéng)熟B細胞或T細胞NHL。在兒童中，成(chéng)熟B細胞NHL（B-NHL）最常見，主要包括Burkitt淋巴瘤，彌漫性大B細胞淋巴瘤和原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤患者常表現爲晚期，但他們對(duì)化療的反應非常好(hǎo)，治愈率>90%。目前，晚期非霍奇金淋巴瘤兒童的護理标準包括利妥昔單抗聯合細胞毒性化療。利妥昔單抗是一種(zhǒng)抗CD20的抗體，在成(chéng)熟的B細胞（包括B-NHL）的表面(miàn)表達。一項針對(duì)III期或IV期B-NHL患者的随機3期試驗中，接受利妥昔單抗聯合化療的患者3年EFS率爲94%，OS率爲95%，而單獨化療的患者分别爲82%和87%。盡管患有非霍奇金淋巴瘤的兒童患者有很高的治愈率，但那些複發(fā)的患者預後(hòu)很差。顯然，需要新的治療方法來改善預後(hòu)和降低毒副作用。2018年，Pembrolizumab被FDA批準用于治療多發(fā)複發(fā)或難治性原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤（一種(zhǒng)B-NHL亞型）的成(chéng)人和兒童患者。2項成(chéng)人患者療效研究的有效率分别爲48%和45%。
間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）是一種(zhǒng)T細胞淋巴瘤，不太常見，占兒童NHL病例的10%至15%。例接受化療的ALCL患兒EFS率約爲70%。在兒童中，90%的患者有間變性淋巴瘤激酶基因（ALK）易位，産生編碼組成(chéng)性活性ALK激酶并導緻不受控制的細胞增殖的緻癌融合蛋白。有兩(liǎng)類治療兒童ALCL的靶向(xiàng)藥物正在研究中：小分子ALK抑制劑和靶向(xiàng)CD30的ADC，CD30是ALCL細胞上的一種(zhǒng)表面(miàn)抗原。在一項用ALK抑制劑克唑替尼治療的ALK陽性R / R ALCL的兒科患者的1/2期研究中，> 80％的患者獲得了CR。類似地，第二代ALK抑制劑賽立替尼的應答率非常高。一項針對(duì)R/R ALCL患者的多中心1/2期研究,以CD30爲靶點的ADC-brentuximab-vedotin在治療中表現出53%的ORR，包括41%的CRs。基于這(zhè)兩(liǎng)種(zhǒng)藥物對(duì)複發(fā)性ALCL的陽性反應率，一項正在進(jìn)行的一線臨床試驗將(jiāng)新診斷的ALCL患兒随機分爲兩(liǎng)組，一組是克立唑替尼組，另一組是布倫妥昔單抗-韋多汀組，另一組是聯合化療組(臨床試驗.gov标識符NCT01979536）。
除了兒童血液系統惡性腫瘤用藥發(fā)展，還(hái)有兒童實體瘤。神經(jīng)母細胞瘤是兒童最常見的顱外實體瘤，發(fā)病年齡中位數爲19個月。通常見于腎上腺或後(hòu)交感神經(jīng)鏈。患者因素（年齡和分期）和腫瘤基因組學(xué)對(duì)風險分層都(dōu)至關重要。年齡小于18個月的兒童即使患有轉移性疾病,預後(hòu)也比較好(hǎo)。年齡>18個月的轉移性疾病（M期神經(jīng)母細胞瘤）患兒5年的EFS僅接近50%。80例MYCN基因擴增或染色體片段改變（包括1p和11q缺失）的患者預後(hòu)更差。最近，随著(zhe)下一代測序（NGS）應用的增加，其他體細胞改變，包括ATRX突變和ARID1A或ARID1B基因缺失，都(dōu)與不良預後(hòu)有關。通過(guò)一系列研究強化治療的試驗，高危疾病兒童的預後(hòu)逐漸改善。目前，美國(guó)對(duì)此類患者的标準治療包括5到6個周期的化療、手術切除、2次自體SCT、放療和免疫治療。這(zhè)種(zhǒng)高強度的治療方案會(huì)導緻常見的治療毒性，如聽力損失、腎小球濾過(guò)率降低和内分泌疾病，包括生長(cháng)遲緩和性腺功能(néng)障礙。神經(jīng)節苷脂（如GD2）是在外周神經(jīng)元、皮膚黑素細胞和中樞神經(jīng)系統的細胞外膜上發(fā)現的糖脂。對(duì)神經(jīng)母細胞瘤細胞的研究表明GD2的表達水平很高，每個神經(jīng)母細胞瘤細胞平均有500萬到1000萬分子，使GD2成(chéng)爲神經(jīng)母細胞瘤的一個有吸引力的免疫治療靶點。鑒于GD2的高表達水平，已經(jīng)在臨床試驗中測試了抗GD2的單克隆抗體（圖3），包括小鼠3F8，這(zhè)是一種(zhǒng)抗GD2的單克隆抗體，在1/2期試驗中證明了安全性、耐受性和有效性，具有預期的疼痛副作用，高血壓和過(guò)敏反應。GD2抗體治療神經(jīng)母細胞瘤。dinutuximab和dinutuximabβ是靶向(xiàng)成(chéng)神經(jīng)細胞瘤細胞表面(miàn)GD2的單克隆抗體。同時(shí)施用細胞因子粒細胞-單核細胞集落刺激因子（GM-CSF），以刺激先天免疫系統，識别和破壞被抗GD2包裹的成(chéng)神經(jīng)細胞瘤細胞。在通過(guò)COG進(jìn)行的随機3期試驗後(hòu)，在自體造血幹細胞移植術後(hòu)高危神經(jīng)母細胞瘤患兒的維持治療中，鼠人嵌合抗體dinutuximab聯合IL-2和GM-CSF聯合異維甲酸治療優于單用異維甲酸治療。2年EFS率爲66%，而單用異維甲酸組爲46%， FDA于2015年批準dinutuximab用于高危神經(jīng)母細胞瘤治療。停止治療4年後(hòu)的随訪數據繼續顯示OS顯著改善。在中國(guó)倉鼠卵巢細胞中開(kāi)發(fā)的一種(zhǒng)不同的産品，dinutuximabβ（不是嵌合的人/小鼠dinutuximab），已在歐洲類似的随機試驗中進(jìn)行了研究，結果具有可比性。假設半乳糖旋轉溶解導緻許多過(guò)敏反應，因爲抗α半乳糖是人類最豐富的天然免疫球蛋白，但dinutuximabβ不經(jīng)曆這(zhè)一過(guò)程。在HR-NBL1試驗中，dinutuximabβ的過(guò)敏反應較少(臨床試驗.gov标識符NCT01704716）。
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骨肉瘤是一種(zhǒng)主要出現在長(cháng)骨幹骺端的骨腫瘤，具有雙峰年齡分布，第一個峰值出現在10-14歲的兒童，占兒童惡性腫瘤的2%。骨肉瘤的特征是其基因組比許多其他兒童癌症複雜得多，包括幾乎普遍的TP53失活和複雜的結構重排。然而，檢查點免疫療法試驗中，例如使用PD-1抑制劑pembrolizumab調查，已經(jīng)令人失望，盡管它在許多成(chéng)人腫瘤特征在于高突變負擔（通常是單核苷酸多态性，而不是結構變化）活性。在骨肉瘤患者中的一些試驗研究了複發(fā)環境中的多激酶抑制劑，一項針對(duì)年齡≥18歲患者的随機研究顯示，雷戈拉非尼與安慰劑相比可延長(cháng)無進(jìn)展生存期。法國(guó)肉瘤組進(jìn)行的多中心CABONE研究(臨床試驗.gov标識符NCT02243605）研究了另一種(zhǒng)多激酶抑制劑卡波紮尼的使用，同時(shí)患有尤文肉瘤和骨肉瘤的患者。在骨肉瘤組的32名可評估患者中，12%的患者有客觀的部分應答，而33%的患者在6個月時(shí)沒(méi)有疾病進(jìn)展。
尤文氏肉瘤是兒童中第二常見的骨惡性腫瘤，其特征是EWSR1和E-26轉化特異性（ETS）家族基因的平衡易位，90%的患者是FLI1。标準治療包括以壓縮方式施用化療藥物，高劑量-強度治療，許多患者經(jīng)曆了顯著的長(cháng)期毒性，包括由于烷化劑和輻射導緻的生育能(néng)力下降和繼發(fā)惡性腫瘤。對(duì)于那些患有轉移性或R/R疾病的兒童，結果令人沮喪。與骨肉瘤相比，尤因肉瘤的突變負擔極低，將(jiāng)治療靶标限制在EWSR1-ETS轉錄因子或其下遊靶标之外。對(duì)轉錄因子進(jìn)行藥物處理的困難限制了直接靶向(xiàng)EWS-FLI1。然而，TK216抑制EWS-FLI1蛋白與尤文氏肉瘤緻癌性的關鍵介質RNA解旋酶A之間的相互作用，在臨床前研究中顯示出了希望，目前正在一項1期試驗中進(jìn)行研究（臨床試驗.gov标識符NCT02657005 ）。
橫紋肌肉瘤（RMS）是小兒最常見的軟組織肉瘤，組織學(xué)上與骨骼肌成(chéng)肌細胞相似。風險分層是基于原發(fā)腫瘤的部位、手術切除的範圍、轉移的存在和腫瘤基因組學(xué)。從遺傳學(xué)上講，RMS被分離爲融合陽性（FP）疾病，其特征是PAX-FOXO1之間存在平衡易位，這(zhè)與較差的預後(hòu)相關，缺乏這(zhè)種(zhǒng)易位的融合陰性（FN）疾病。例非轉移性FN-RMS患兒完全從有利解剖部位切除，疾病風險低，5年無病生存率接近90%。然而，即使缺乏PAX-FOXO1易位的患者，廣泛轉移性疾病（高危RMS）患者的預後(hòu)也很差。大多數其他患者，包括局限性FP病患者和局限性FN病患者在不利部位的預後(hòu)中等。與尤因肉瘤類似，假設FP-RMS中的PAX-FOXO1易位可驅動腫瘤發(fā)生和腫瘤生存，并且這(zhè)些腫瘤很少有額外的體細胞突變。或者，FN-RMS經(jīng)常在與細胞周期進(jìn)展和生存相關的基因中存在多個突變和拷貝數改變，例如NF1、FGFR4、CDKN2A、PI3KCA和RAS蛋白家族。确定這(zhè)種(zhǒng)基因異質性惡性腫瘤的新療法是個挑戰，尤其是在R/R疾病患者中。盡管如此，通過(guò)諸如兒科分子分析治療選擇（MATCH）等研究(臨床試驗.gov标識符NCT03155620）和INFORM試驗研究正在努力評估針對(duì)這(zhè)些改變的靶向(xiàng)治療。
小兒中樞神經(jīng)系統腫瘤是小兒實體瘤中最常見的惡性腫瘤。最常見的惡性腫瘤包括髓母細胞瘤、室管膜瘤和高級别膠質瘤，而最常見的良性腫瘤是低級别膠質瘤（LGGs），尤其是毛細胞星形細胞瘤。其他腫瘤亞型，如非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、彌漫性腦橋膠質瘤以及垂體和脊神經(jīng)的其他惡性腫瘤，發(fā)生的頻率較低。在過(guò)去20年中，大多數此類癌症患者的臨床結局一直處于平穩狀态。然而，最近在了解兒童中樞神經(jīng)系統腫瘤方面(miàn)的進(jìn)展是由于評估每個腫瘤亞型内複雜的遺傳景觀，導緻世界衛生組織在2016年根據遺傳和分子特征重新分類這(zhè)些惡性腫瘤。LGG占了近三分之一的兒童中樞神經(jīng)系統腫瘤。總的來說(shuō)，LGG患兒的OS非常好(hǎo)，完全切除通常可以長(cháng)期治愈。對(duì)于手術切除不可行的患者，往往需要随後(hòu)的進(jìn)展和進(jìn)一步治療。先前的治療包括局部放療和/或常規化療，兩(liǎng)者都(dōu)具有潛在的長(cháng)期後(hòu)果。突破性的兒童LGG全基因組測序已确定Ras‐Raf‐MEK‐ERK信号級聯中的多種(zhǒng)改變，并已明确确定該信号通路中的異常是兒科LGG發(fā)展的基礎。這(zhè)種(zhǒng)對(duì)Ras‐Raf‐MEK‐ERK信号級聯改變作用的鑒定爲兒童期進(jìn)行性LGG開(kāi)辟了新的靶向(xiàng)治療選擇（圖4）。兒科神經(jīng)膠質瘤的靶向(xiàng)治療，PI3K / mTOR和Ras / ERK信号轉導的激活通過(guò)信号轉導組件（例如raf，受體酪氨酸激酶FGF）的激活突變或神經(jīng)纖維蛋白（NF1）的丢失而導緻下遊組件激活，細胞生長(cháng)和腫瘤形成(chéng)。靶向(xiàng)抑制劑可用于阻斷突變變體（BRAF）或下遊成(chéng)分（MEK和/或mTOR）的激活（黃色标記）。使用MEK抑制劑selumetinib治療複發(fā)性LGG患者的兒科腦腫瘤聯合研究顯示，該藥具有很好(hǎo)的活性，部分應答率爲20%至40%，并且在腫瘤顯示Ras-Raf-MEK-ERK通路激活突變的患者中，應答率最高，包括體細胞BRAF改變（BRAF V600E和BRAF融合）以及種(zhǒng)系神經(jīng)纖維瘤病1型（NF1）。MEK抑制劑曲美替尼也有類似的反應。盡管MEK抑制劑單一療法具有活性，患有BRAF V600E突變的腫瘤患者可能(néng)從BRAF抑制中獲益最大。在這(zhè)些患者中，使用BRAF抑制劑達布拉非尼的單藥治療在1/2期試驗中顯示ORR爲44%，使用達布拉非尼和曲美替尼聯合治療的有限病例組顯示出顯著的單一患者反應 (臨床試驗.gov标識符NCT02684058）。
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過(guò)去的5年裡(lǐ)，常規使用NGS分子鑒定兒童癌症已成(chéng)爲可能(néng)。在一些研究中，大約25%到50%的兒童腫瘤被報道(dào)具有潛在的靶向(xiàng)性分子改變。然而，在大多數研究中，強有力的臨床證據支持這(zhè)種(zhǒng)治療益處的實體瘤患者比例<5%。爲解決這(zhè)一局限性，多個正在進(jìn)行的臨床試驗正在以組織學(xué)不可知的方式研究與分子改變相匹配的治療益處。最近FDA批準了檢查點抑制劑和分子靶向(xiàng)療法，用于以組織學(xué)不可知的方式治療兒童癌症，這(zhè)突出了這(zhè)種(zhǒng)方法的前景。在成(chéng)人腫瘤學(xué)中，檢查點抑制劑已獲得FDA的批準，用于治療各種(zhǒng)組織學(xué)疾病，特别是典型的具有較高突變負擔的上皮癌。盡管人們對(duì)兒童癌症寄予厚望，但目檢查點抑制劑的臨床試驗在HL以外的兒童中的療效有限。使用PD-1抑制劑pembrolizumab治療的136名診斷爲非HL的可評估兒童中，63名客觀有效率爲6%，而在使用PD-1抑制劑nivolumab治療的85名非淋巴瘤實體瘤兒童中，沒(méi)有客觀有效率。同樣，在這(zhè)些兒童中，隻有單一客觀有效率78例接受PD-L1抑制劑阿替唑珠單抗治療的非淋巴瘤實體瘤患兒。這(zhè)些低應答率可能(néng)是由于大多數兒童癌症的突變負擔低于許多成(chéng)人上皮性癌症。迄今爲止，針對(duì)實體瘤兒童的兩(liǎng)種(zhǒng)最成(chéng)功的分子靶向(xiàng)療法是larotrectinib和entrectinib，它們可抑制神經(jīng)營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）融合陽性惡性腫瘤中的TRKA，TRKB和TRKC。NTRK融合跨越多種(zhǒng)癌症的發(fā)生，但在兒童，被最常鑒定小兒軟組織肉瘤，最明顯的是嬰兒纖維肉瘤。Larotrectinib是第一個獲得FDA批準的治療兒童和成(chéng)人TRK融合陽性實體瘤的組織學(xué)不可知藥物。類似地，entrectinib是一種(zhǒng)具有抗TRK、ALK和ROS1活性的多激酶抑制劑，在NTRK重排、ALK重排和ROS1重排的實體惡性腫瘤（包括肉瘤和中樞神經(jīng)系統腫瘤）患者中顯示出良好(hǎo)的前景，在患有廣泛TRK融合實體瘤的成(chéng)年患者中，ORR爲57%。、盡管青少年和兒童患者的1/2期研究（STARTRK-NG）仍在進(jìn)行中(臨床試驗.gov标識符NCT02650401），entrectinib也獲得了組織學(xué)不可知的批準，用于治療年齡≥12歲的TRK融合實體瘤。雖然目前沒(méi)有一種(zhǒng)激酶抑制劑獲得了對(duì)兒童癌症的監管批準，但其他幾種(zhǒng)激酶抑制劑已證明在兒童中具有多種(zhǒng)組織學(xué)活性，包括用于ALK融合陽性腫瘤的ALK抑制劑，用于RET突變和RET融合驅動的癌症的selpercatinib （已批準用于≥12歲的患有RET改變的甲狀腺癌的患者）；BRAF抑制劑用于攜帶BRAF V600E突變的腫瘤。考慮到少數患者患有每種(zhǒng)個體突變的腫瘤，開(kāi)發(fā)這(zhè)些針對(duì)兒童的分子靶向(xiàng)藥物是一項跨越多個國(guó)家和地區的國(guó)際性努力。
盡管兒童癌症的治療取得了重大進(jìn)展，但仍然是美國(guó)兒童和年輕人死亡的主要原因之一。在過(guò)去的幾十年中，細胞毒性化療方案的強化已經(jīng)顯著改善了治療結果；然而，在治療R/R疾病的兒童方面(miàn)仍然存在差距，幸存者會(huì)遭受化療誘導的長(cháng)期影響和發(fā)病率。随著(zhe)靶向(xiàng)藥物和免疫治療藥物數量的迅速增加以及對(duì)兒童惡性腫瘤分子機制的進(jìn)一步了解，人們的注意力已經(jīng)轉向(xiàng)開(kāi)發(fā)針對(duì)這(zhè)些機制途徑、遺傳畸變和免疫治療靶點的靶向(xiàng)治療。這(zhè)種(zhǒng)精确治療方法在一些R/R癌症患者中表現出了顯著的活性，并朝著(zhe)將(jiāng)這(zhè)些藥物作爲前期治療的組成(chéng)部分的研究邁出了新的一步。盡管許多新藥的長(cháng)期作用才剛剛開(kāi)始評估，但希望這(zhè)些治療方法有可能(néng)提高治愈率并降低治療的後(hòu)期影響。
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