基因治療是指將(jiāng)外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償缺陷和異常基因引起(qǐ)的疾病，達到治療目的。基因治療的爆發(fā)起(qǐ)源于20世紀90年代初，随著(zhe)人類對(duì)基因治療的認識不斷加深，基因療法也愈來愈成(chéng)熟，經(jīng)過(guò)三十幾年科學(xué)技術的發(fā)展，全球的基因治療行業已經(jīng)大步邁向(xiàng)成(chéng)長(cháng)期，在某些适應證上基因治療已經(jīng)比傳統的治療方案更加有優勢。
2019年5月，全球首個治療輸血依賴型β地中海貧血（TDT）的基因療法Zynteglo（LentiGlobin，bb1111，含βA-T87Q珠蛋白編碼基因的自體CD34+細胞）獲得歐洲藥品管理局（EMA）有條件批準，其研發(fā)公司爲藍鳥生物公司（bluebird bio）。Zynteglo是一種(zhǒng)一次性基因療法，開(kāi)發(fā)用于治療β 地中海貧血和鐮狀細胞病（SCD）。2020年9月，EMA已授予Zynteglo治療SCD的優先藥物資格（PRIME），此前，EMA還(hái)授予了Zynteglo治療SCD的孤兒藥資格（ODD）；在美國(guó)，FDA授予了Zynteglo治療SCD的ODD、快速通道(dào)資格（FTD）、再生醫學(xué)先進(jìn)療法資格（RMAT）、罕見兒科疾病資格（RPDD）。
目前，LentiGlobin基因療法用于治療SCD正處于臨床研究階段，臨床開(kāi)發(fā)計劃包括已完成(chéng)的1/2期HGB-205研究、正在進(jìn)行的1/2 期（HGB-206）和3期（HGB-210）臨床研究。但這(zhè)個适應症的開(kāi)發(fā)過(guò)程就(jiù)沒(méi)有β 地中海貧血那麼(me)順利，2021年2月16日，藍鳥生物宣布停止基因療法LentiGlobin治療SCD的1/2期和3期臨床研究，原因是參加其基因療法LentiGlobin1/2 期（HGB-206）臨床試驗的SCD患者中分别出現一例患急性髓細胞白血病（AML）和一例骨髓細胞異常增生症（MDS）。2月23日，FDA發(fā)布公告稱將(jiāng)藍鳥公司治療SCD的LentiGlobin基因治療臨床試驗方案擱置。在經(jīng)過(guò)FDA近一月的審查後(hòu)，藍鳥生物宣布，其LentiGlobin基因療法是“極不可能(néng)（very unlikely）”導緻接受治療的鐮狀細胞病患者出現AML的，數據證明LentiGlobin基因療法并不會(huì)使患者出現異常綜合征，藍鳥生物現在正與FDA談判計劃恢複臨床試驗。
無獨有偶，在2020年8月時(shí)，FDA也拒絕過(guò)BioMarin的治療A型血友病的基因療法BMN270，因懷疑血友病患者接受基因治療不能(néng)終身受益，要求BioMarin提供所有研究參與者的兩(liǎng)年随訪安全性和有效性數據；此後(hòu)，不到半年的時(shí)間，UniQure的一項針對(duì)B型血友病的基因療法也被美國(guó)FDA叫(jiào)停，起(qǐ)因是一位志願者患肝癌。針對(duì)這(zhè)些問題，BioMarin 仍然希望其療法獲得批準；UniQure 認爲癌症病例不太可能(néng)與治療相關，臨床試驗也在繼續進(jìn)行中。
這(zhè)一次的烏龍事(shì)件也隻是讓大家虛驚一場，基因治療手段仍然被寄予厚望，Zynteglo的獲批是一個好(hǎo)的開(kāi)始，國(guó)内外藥企對(duì)于血液疾病的基因治療持續布局，下一個上市的基因治療藥物能(néng)否花落血液疾病領域，也讓我們拭目以待。
1、基因療法用于血友病
血友病（Hemophilia）是一種(zhǒng)X染色體連鎖的隐性遺傳性出血性疾病，可分爲血友病A（血友病甲，缺乏凝血因子Ⅷ，患病人數約占80%～85%）、血友病B（血友病乙，缺乏凝血因子Ⅸ，患病人數約占15%～20%）和血友病C（血友病丙，缺乏凝血因子Ⅺ，罕見）。患者因凝血因子基因缺陷導緻凝血功能(néng)障礙，終身具有輕微創傷後(hòu)出血傾向(xiàng)，重症患者沒(méi)有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血。血友病患者自出生時(shí)即可發(fā)病，伴随終身，如果得不到标準規範的治療，緻殘及緻死率很高。
目前臨床上治療血友病常規方案是替代治療，即給患者補充所缺乏的凝血因子，但這(zhè)種(zhǒng)方案存在缺陷，如凝血因子在體内半衰期短，需反複注射等，不能(néng)治愈，需要終身治療，但仍有出血風險，這(zhè)不僅影響患者的正常生活，且治療費用昂貴，給患者帶來很大的經(jīng)濟負擔。已上市的凝血因子代表産品如：Baxalta的Advate/Recombinate，諾和諾德的Novoseven，拜耳公司的KogenateFS等。Biogen的長(cháng)效凝血因子Alprolix和Eloctate、拜耳的重組長(cháng)效凝血因子 Kovaltry 也相繼獲批上市，長(cháng)效凝血因子藥物的市場和地位不斷拓展和鞏固。
近年來，市面(miàn)上也出現了治療血友病的創新藥，如羅氏的Hemlibraâ（Emicizumab，艾美賽珠單抗）是血友病藥物研發(fā)20年來首個獲得FDA批準的用于治療A型血友病的新藥。根據2019年羅氏财報，Hemlibra年銷售額達13.8億瑞士法郎，增長(cháng)超500%，Hemlibra需每周皮下注射一次，按照羅氏的定價，患者需要承擔第一年48.2萬美元、此後(hòu)44.8萬美元/年的用藥成(chéng)本。
基因療法對(duì)血友病的治療提供了“一勞永逸”的新思路，傳統藥物及像Hemlibra等新型抗體藥物將(jiāng)直面(miàn)基因療法的沖擊。早在1991年，我國(guó)科學(xué)家就(jiù)進(jìn)行了世界上首例血友病B的基因治療臨床試驗。現階段多個基因治療臨床試驗已經(jīng)表現出了良好(hǎo)的療效與進(jìn)展，如BioMarin公司的A型血友病基因療法BMN 270已于近期提交了BLA申請，Sangamo/輝瑞的SB-525也處于III期臨床階段，血友病的用藥市場格局即將(jiāng)被基因療法所改變。
▲表1 處于臨床階段的部分血友病基因治療候選療法
數據來源：https://www.clinicaltrials.gov
血友病基因治療的主要模式爲載體介導和細胞介導。載體介導即利用載體將(jiāng)目的基因轉入靶細胞，使其在靶細胞中表達。細胞介導即提取患者細胞并利用ZFN、TALEN或CRISPR/Cas9等基因編輯技術進(jìn)行基因改造，擴增後(hòu)移植入患者體内。基因治療可以使血友病患者體内自行表達FVIII或FIX，甚至可達正常水平，這(zhè)使之成(chéng)爲“一次性”治愈血友病的唯一手段。
研發(fā)基因療法用于治療血友病的代表公司：
（1）BioMarin
BioMarin創立于1996年，總部位于美國(guó)，是一家針對(duì)慢性基因性疾病研發(fā)的公司。
BioMarin的候選産品BMN 270正在進(jìn)行3期臨床試驗，已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥和突破性療法認定，也已獲得而歐盟PRIME資格。其生物制品許可申請（BLA）已被FDA受理，優先審核用于治療嚴重A型血友病患者，這(zhè)是美國(guó)第一個針對(duì)血友病的基因治療産品，也是有望成(chéng)爲第一個被批準用于治療A型血友病患者的基因療法。
▲圖片來源：BioMarin官方網站
（2）Spark Therapeutics
Spark成(chéng)立于2013年，總部位于賓夕法尼亞，是一家專注于遺傳疾病基因治療産品開(kāi)發(fā)的公司，2019年12月，羅氏以48億美金的價格完成(chéng)對(duì)Spark的收購。
Spark最初是研究罕見病特效孤兒藥的公司，2017年年底，其針對(duì)罕見眼科疾病的基因療法Luxturna獲FDA批準，成(chéng)爲首個在美國(guó)上市的基因療法。其兩(liǎng)款治療血友病的明星産品SPK-9001和SPK-8011在臨床上也表現出很好(hǎo)的療效，此外，另一款基于AAV載體表達凝血因子VIII的基因療法SPK-8016也處于臨床階段。
▲圖片來源：Spark官方網站
（3）UniQure
UniQure創立于1998年，總部位于荷蘭，是一家從事(shì)基因治療藥物開(kāi)發(fā)的生物制藥公司。UniQure擁有歐洲上市的首個基因療法Glybera，用于治療脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）。
2020年6月，UniQure宣布與CSL Behring簽訂許可協議， CSLBehring獲得UniQure在B型血友病适應症上的的基因治療産品AMT-061的全球獨家權利，總交易額超20億美元。
▲圖片來源：UniQure官方網站
（4）Sangamo Therapeutics
Sangamo創立于1995年，總部位于美國(guó)，是一家專注于基因編輯、基因治療和細胞治療平台技術的生物制藥公司。Sangamo在ZFN基因編輯技術上深耕20餘年，ZFN技術相關的專利基本由該公司持有，獲得包括鋅指蛋白設計、篩選、優化、實驗室及臨床應用等多項專利。
2017年5月，Sangamo與Pfizer就(jiù)一款A型血友病基因療法SB-525，簽署了全球獨家合作和許可協議，交易金額達5.45億美元。目前，FDA已授予SB-525孤兒藥地位和快速通道(dào)認定。此外，2018年12月，Sangamo宣布1/2期臨床試驗評估SB-FIX的第一位患者進(jìn)行治療，這(zhè)是全球首個利用鋅指核酸酶（ZFN）技術并且針對(duì)B型血友病的在體基因編輯臨床試驗，且該療法在2016年便獲FDA授予的孤兒藥資格。
▲圖片來源：Sangamo官方網站
（5）ASC Therapeutics
ASC Therapeutics是一家快速發(fā)展的生物技術公司，通過(guò)其專有的基因編輯平台TARGATTTM和其他基因編輯技術開(kāi)發(fā)治療型産品，爲尚珹投資在醫療領域的投資項目之一。
目前研發(fā)管線包括幾個臨床前階段的項目，重點關注血液病的研究。根據clinicaltrials.gov顯示，2021年4月，ASC Therapeutics公司將(jiāng)開(kāi)展ASC-618治療中重度血友病A的安全性及初步療效評價臨床研究。另外，管線上還(hái)有治療A型血友病的基因療法ASC-518、治療B型血友病的基因療法ASC-519及治療β 地中海貧血的基因療法ASC-520處于早期研究階段。
▲圖片來源：ASC Therapeutics官方網站
（6）Freeline Therapeutics
Freeline創立于2015年，主要專注于利用基因療法的潛力爲患有慢性全身性疾病的病人提供治愈性治療方法。Freeline開(kāi)發(fā)了一種(zhǒng)改進(jìn)的AAV病毒衣殼，這(zhè)種(zhǒng)強大的衣殼在B型血友病患者的臨床試驗中得到驗證。
2018年，Freeline完成(chéng)1.16億美元（約合人民币7.54億元）的B輪融資，以推動其主打産品用于治療B型血友病和法布裡(lǐ)病的臨床開(kāi)發(fā)，以及其他産品管線的進(jìn)展。同時(shí)新融資也將(jiāng)幫助Freeline進(jìn)一步提高其基于AAV（腺相關病毒）衣殼的生産和進(jìn)一步優化能(néng)力。
▲圖片來源：Freeline官方網站
（7）Ultragenyx Pharmacetical
Ultragenyx成(chéng)立于2010年，總部位于加利福尼亞，是一家專注罕見病新藥的研發(fā)和商業化的生物醫藥公司。
Ultragenyx與拜耳合作開(kāi)發(fā)的用于治療A型血友病的基因療法BAY2599023 （DTX201）使用的是Regenxbio專有的NAV AAVhu37載體。DTX201最初是由Dimension研發(fā)，Ultragenyx于2017年11月完成(chéng)對(duì)Dimension Therapeutics的收購，獲得該産品。根據clinicaltrials.gov顯示，拜耳于2018年11月啓動BAY2599023（DTX201）關于成(chéng)人嚴重血友病A的臨床試驗研究，這(zhè)也是Bayer産品管線中唯一一款處于臨床階段的治療血友病的基因療法。
▲圖片來源：Ultragenyx官方網站
另外值得一提的是基因治療領域的新秀Regenxbio，Regenxbio緻力于AAV（Adeno-associated virus，重組腺相關病毒）基因療法的開(kāi)發(fā)和商業化。Regenxbio擁有的NAV技術平台是一種(zhǒng)專有的AAV基因遞送平台，包括100多種(zhǒng)新型AAV載體，比如AAV7、AAV8、AAV9和AAVrh10。
目前，Regenxbio已將(jiāng)NAV技術許可給10餘家公司，并據此開(kāi)發(fā)了超20個候選産品，主要用于治療神經(jīng)退行性疾病、血液疾病、視網膜疾病等适應症，合作方包括Novartis、Prevail、Pfizer、Takeda等企業。其中有2款治療A型血友病的基因候選産品，目前分别由Takeda和Ultragenyx/Bayer進(jìn)行後(hòu)續開(kāi)發(fā)。
▲圖片來源：Regenxbio官方網站
（8）Generation Bio
Generation Bio創立于2016年，總部位于美國(guó)，是一家創新型基因藥物公司，利用特有的非病毒基因治療平台創建了一類新型的基因治療産品。其創新點在遞送系統，核心技術被稱爲non-viral closed-ended DNA（ceDNA），通過(guò)脂質納米顆粒進(jìn)入人體，這(zhè)項技術能(néng)避開(kāi)基于病毒的基因治療中典型的免疫反應。Generation Bio自2018年來，先後(hòu)完成(chéng)三輪融資，并于2020年5月進(jìn)行了IPO，同年6月于納斯達克上市。
Generation Bio的産品線包括針對(duì)肝髒和視網膜的罕見病和流行疾病的八個項目，其中苯丙酮尿症（PKU）和A型血友病進(jìn)展最快，處于臨床前研究階段。
▲圖片來源：Generation Bio官方網站
（9）深圳市免疫基因治療研究院
深圳市免疫基因治療研究院是經(jīng)深圳市人民政府批準設立的具有獨立法人資格的二類事(shì)業單位。研究院主要研究方向(xiàng)是針對(duì)癌症的CAR-T免疫細胞治療及針對(duì)基因相關疾病的治療。
深圳市免疫基因治療研究院采用雙重幹細胞基因療法治療多項遺傳疾病，對(duì)七種(zhǒng)基因疾病進(jìn)行深入研究，包括異染性腦白質營養不良、腎上腺腦白質營養不良、地中海貧血、血友病、視網膜眼睛疾病、X連鎖嚴重聯合免疫缺陷和範可尼貧血。
▲圖1 深圳市免疫基因治療研究院拟采用的雙重幹細胞基因治療示意圖
圖片來源：深圳市免疫基因治療研究院官方網站
雖然，我國(guó)在1991年就(jiù)開(kāi)展了首個針對(duì)血友病的基因治療臨床試驗，但是直到近幾年才有血友病基因療法進(jìn)一步開(kāi)展臨床階段。中國(guó)醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所&血液病醫院與華東理工大學(xué)共同申請的靜脈輸注基于AAV的基因療法BBM-H901用于治療血友病B臨床試驗（NCT04135300）于2019年10月發(fā)起(qǐ)，這(zhè)也是國(guó)内首個AAV基因治療臨床試驗。
深圳市免疫基因治療研究院的YUVA-GT-F801、YUVA-GT-F901分别用于治療A型血友病與B型血友病，目前也處于1期臨床試驗階段。
此外，深圳市免疫基因治療研究院還(hái)有關于地中海貧血、範可尼貧血的基因治療試驗也正開(kāi)展臨床。
（10）北京五加和基因科技有限公司
五加和基因成(chéng)立于2005年，技術團隊從事(shì)病毒載體系統研究20餘年，公司緻力于爲pre-IND和IND階段基因藥物提供符合GMP标準的病毒載體制品研發(fā)生産服務。
公司董事(shì)長(cháng)兼總經(jīng)理董小岩博士在2000年建立本元正陽基因技術股份有限公司基因治療新藥研發(fā)平台。2003年，其自主研發(fā)使用AAV載體的血友病B基因藥物研發(fā)項目AAV2-hFIX獲批，系中國(guó)首個被批準的血友病B基因治療藥物臨床方案。2005年創建北京五加和，帶領團隊研發(fā)用于治療B型血友病、A型血友病、SMA、DMD、ALS、遺傳性高脂血症、青光眼等26種(zhǒng)疾病的基因藥物。
（11）四川至善唯新生物科技有限公司
至善唯新成(chéng)立于2018年，是一家專注rAAV基因藥物研發(fā)與颠覆式生産的國(guó)内基因治療領軍企業。公司擁有基因療法領域的專業團隊，創始人董飚從事(shì)rAAV病毒載體研究超過(guò)十年，在基因療法藥物設計與規模化生産方面(miàn)均取得了突破性進(jìn)展，治療領域涵蓋血液疾病、罕見病等多個疾病領域。
至善唯新擁有全球領先的新型rAAV生産系統，針對(duì)A型血友病和B型血友病都(dōu)有了相應的rAAV基因藥物臨床管線布局，已經(jīng)完成(chéng)臨床前的動物模型驗證。其中，針對(duì)B型血友病的臨床管線是公司眼下重點推進(jìn)的項目，利用有自主專利的規模化載體生産技術和高效IX因子，開(kāi)發(fā)治療B型血友病的rAAV藥物，該項目將(jiāng)于2021年提交臨床批件注冊申報。除布局血友病方向(xiàng)的管線外，至善唯新利用自身在于rAAV基因治療領域儲備的技術優勢，在抗衰老和神經(jīng)退行性疾病方向(xiàng)也有相應的管線布局，包括針對(duì)帕金森症、老年癡呆症的rAAV基因藥物研究等。
▲圖片來源：天眼查官方網站
至善唯新成(chéng)立不足半年，便獲得由川創投領投的數千萬人民币天使輪融資；2021年2月，又完成(chéng)了數億元人民币的A輪融資，用來加速基因療法管線的推進(jìn)，其中，君實生物持有至善唯新約6.6%的股權。
（12）信念醫藥科技（蘇州）有限公司
信念醫藥成(chéng)立于2018年，緻力于基因治療藥物的産業化研發(fā)和臨床應用，包括腺相關病毒基因治療載體的前端篩選、生産工藝優化、GMP生産、臨床質控标準和臨床試驗等。信念醫藥計劃從生物科技公司逐步轉型爲生物醫藥公司，目前已完成(chéng)數千萬的天使輪與數億元的 A 輪融資。
信念的産品布局主要專注在開(kāi)發(fā)以AAV爲載體的基因療法，産品線包括血友病 A、血友病 B、帕金森症、老年黃斑變性、粘多糖貯積症、肌萎縮側索硬化症、遺傳性血管水腫、嗜血細胞綜合征、法布裡(lǐ)疾病等适應症，其中研發(fā)最快的兩(liǎng)個産品就(jiù)是血友病B和血友病A。
華東理工大學(xué)與血液所申報的血友病基因治療産品BBM-H901正是出自信念醫藥的子公司上海信緻醫藥科技有限公司臨床藥物生産場地，位于華東理工大學(xué)國(guó)家大學(xué)科技園梅隴基地内。
此外，國(guó)際上還(hái)有很多公司正在積極布局血友病基因治療産品，如諾和諾德與藍鳥生物于2019年10月達成(chéng)合作協議，雙方合作重點利用藍鳥生物的megaTAL技術開(kāi)發(fā)A型血友病的基因療法；再生元與Intellia Therapeutics擴大雙方自2016年的合作，交易額達1億美元，雙方合作重點是開(kāi)發(fā)治療A型血友病和B型血友病的潛在CRISPR / Cas9編輯基因治療候選藥物；賽諾菲與合作已久的慢病毒載體開(kāi)發(fā)商Oxford BioMedica（OXB）利用其開(kāi)發(fā)和生産用于治療血友病的慢病毒載體，首次開(kāi)發(fā)基于慢病毒的體内給藥血友病基因療法等。
2、基因療法用于β地中海貧血
地中海貧血（Thalassemia，地貧）即珠蛋白生成(chéng)障礙性貧血，是一組常染色體遺傳的溶血性貧血疾病，其緻病機制是珠蛋白基因缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種(zhǒng)或幾種(zhǒng)合成(chéng)減少或不能(néng)合成(chéng)，導緻血紅蛋白的組成(chéng)成(chéng)分改變，進(jìn)而引發(fā)紅細胞壽命縮短，表現爲慢性溶血性貧血。根據珠蛋白鏈缺乏種(zhǒng)類不同，地中海貧血分爲α型、β型、δβ型、δ型和ebgδ型，其中臨床上以β和α型地貧最爲常見，α-地貧又分靜止型、輕型、中間性和重型；β-地貧又分輕型、中間型和重型。
▲圖2 β-地貧緻病機制示意圖
圖片來源：Learn. Genetics，Gene TherapySuccesses
目前，針對(duì)β-地貧的療法有輸血替代治療、脾髒切除和造血幹細胞移植治療等。其中定期輸血是臨床上比較常規的治療方案，患者需要終身治療，治療費用昂貴且易産生輸血副反應，還(hái)須同時(shí)接受去鐵治療，但去鐵治療也同樣會(huì)伴随嚴重不良反應，常用鐵螯合劑包括得斯芬、奧貝安可、恩瑞格等；對(duì)于經(jīng)正常輸血治療及去鐵治療後(hòu)鐵負荷仍增加的患者考慮脾髒切除，但此治療方案會(huì)增加嚴重敗血症發(fā)生的風險，且對(duì)重症β-地貧患者效果仍差強人意；造血幹細胞移植治療是目前能(néng)夠根治的唯一方案，可通過(guò)骨髓移植、外周血幹細胞移植、臍血移植等方案將(jiāng)健康人的造血幹細胞移植至病人體内，但配型十分困難，且供體來源有限，即使配型成(chéng)功仍需長(cháng)期服用免疫抑制藥物，治療費用也十分昂貴。
在β 地中海貧血（TDT）治療領域，也有一些新藥獲批，BMS的Reblozyl就(jiù)是第一個獲FDA批準治療β 地中海貧血相關貧血的藥物，同時(shí)也是十多年來第一個獲FDA批準用于需要輸注紅細胞（RBC）且接受一種(zhǒng)紅細胞生成(chéng)刺激劑治療失敗的骨髓增生異常綜合症（MDS）患者的新治療方案。特别值得注意的是，在需要立即糾正貧血的患者中，Reblozyl不适用于作爲紅細胞輸注的替代品。此前，華爾街投行Jefferies分析師預測，Reblozyl獲FDA批準後(hòu)的年銷售峰值將(jiāng)達到20億美元。
基因療法爲β地中海貧血提供了新的治療思路，將(jiāng)造血幹細胞從病人自身的外周血中收集後(hòu)，通過(guò)病毒載體導入正常的珠蛋白基因以使細胞功能(néng)恢複正常，再將(jiāng)改造後(hòu)的造血幹細胞回輸給病人。這(zhè)種(zhǒng)治療方案的優勢在于，供體來源不需要通過(guò)捐贈、異體移植，解決了幹細胞來源不足以及配型困難等問題，一次治療就(jiù)可能(néng)滿足永久性的“治愈”，有望取代目前并不完美的治療方案。
2019年5月，全球首個治療輸血依賴型β地中海貧血的基因療法Zynteglo獲得歐洲藥品管理局（EMA）有條件批準，也有多家企業正在進(jìn)行β 地中海貧血基因療法的臨床及臨床前的實驗研究。
▲表2 處于臨床階段的部分β 地中海貧血基因治療候選療法
數據來源：https://www.clinicaltrials.gov
這(zhè)種(zhǒng)一次性的基因治療方法，可直接解決β地中海貧血的内在基因病因，有潛力使患者擺脫輸血依賴（輸血非依賴），一旦成(chéng)功，患者將(jiāng)終身受益。
研發(fā)基因療法用于治療β地中海貧血的代表公司：
（1）bluebird bio
藍鳥生物公司（bluebird bio）創立于1992年，總部位于美國(guó)，原名Genetix Pharmaceuticals, Inc.，于2010年9月改爲bluebird bio，是一家緻力于爲治療嚴重的遺傳疾病和罕見疾病開(kāi)發(fā)革命性基因療法的臨床階段生物技術公司。
藍鳥生物的基因産品LentiGlobin治療β 地中海貧血已獲EMA批準，這(zhè)是針對(duì)β-地中海貧血的首款基因療法，LentiGlobi
n的另一适應症SCD正處于臨床研究階段。
▲圖片來源：bluebird bio官方網站
（2）Orchard Therapeutics
Orchard成(chéng)立于2015年，位于英國(guó)，是一家緻力于爲患有嚴重和危及生命的孤兒疾病的患者提供變革性基因治療的公司，將(jiāng)利用離體自體造血幹細胞基因治療的潛力來恢複正常的基因功能(néng)。
OTL-300是一種(zhǒng)實驗性自體體外慢病毒基因療法，2018年4月，Orchard從葛蘭素史克收購該基因療法，EMA已授予OTL-300治療TDT的優先藥物資格。繼收購GSK基因療法後(hòu)，Orchard獲1.5億美元C輪融資，随後(hòu)IPO上市。
▲圖片來源：Orchard官方網站
（3）CRISPR Therapeutics/Vertex
CRISPR Therapeutics于2013年10月成(chéng)立于瑞士，研究中心在馬薩諸塞州劍橋，由獲得2020年諾貝爾化學(xué)獎的Emmanuelle Charpentier及其同事(shì)創立，緻力于利用其專利 CRISPR/Cas9 基因編輯平台開(kāi)發(fā)革命性藥物。Vertex成(chéng)立于1989年，是一家緻力于開(kāi)發(fā)治療嚴重疾病藥物的生物技術公司，囊性纖維化治療領域的全球領導者，目前已上市多款囊性纖維化療法。CRISPR Therapeutics與Vertex也建立了戰略合作夥伴關系，開(kāi)發(fā)基于CRISPR技術的基因治療方案。
2015年，CRISPR與Vertex達成(chéng)合作，雙方協議利用CRISPR/Cas9 基因編輯技術去發(fā)現和開(kāi)發(fā)針對(duì)人類疾病内在基因原因的潛在新療法，CTX001就(jiù)是利用這(zhè)項合作的首個成(chéng)果。2018年，CTX001獲得了美國(guó)和歐洲監管機構的新藥研究申請批件，這(zhè)也是全球首個由制藥公司發(fā)起(qǐ)的體外CRISPR療法的新藥臨床試驗。目前，CTX001處于I/II期臨床試驗階段，獲得了FDA 授予的再生醫學(xué)高級療法（RMAT）、快速審評通道(dào)、孤兒藥和罕見兒科疾病藥物稱号，還(hái)獲得EMA授予的針對(duì)鐮狀細胞病和 β 地中海貧血的孤兒藥稱号以及針對(duì)鐮狀細胞病的優先審評藥物資格。
▲圖片來源：CRISPR官方網站
（4）Editas Medicine
由CRISPR領域的領軍人物張鋒和Jennifer Doudna共同創建的Editas成(chéng)立于2013年，是最早上市的CRISPR-Cas9技術公司。
公司的研發(fā)管線中治療伯氏先天性黑蒙症的EDIT-101
療法進(jìn)展最快，已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，其次是EDIT-301療法，用于鐮狀細胞病與β 地中海貧血。
▲圖片來源：Editas官方網站
（5）Sangamo Therapeutics/Sanofi
上文提到，Sangamo與Pfizer合作開(kāi)發(fā)A型血友病基因療法SB-525，Sangamo還(hái)與Sanofi合作將(jiāng)ZFN基因編輯技術應用于輸血依賴性β-地中海貧血的治療，其相關産品ST-400處于1/2期臨床試驗階段。
近年來，Sanofi不斷布局基因療法領域。自2018年1月完成(chéng)收購專注于血友病的Bioverativ公司後(hòu)，Sanofi也公布了許多基因療法相關的積極消息，除與Sangamo合作開(kāi)發(fā)ST-400外，雙方還(hái)共同研究治療鐮狀細胞病的基因療法BIVV003；2019年，Sanofi首個基于AAV的基因療法進(jìn)入臨床，用于治療由常染色體隐性鳥苷酸環化酶2D（GUCY2D）突變引起(qǐ)的Leber先天性黑朦（LCA）的罕見眼科疾病；2021年2月，Sanofi與Sirion也達成(chéng)合作，雙方共同開(kāi)發(fā)基于病毒載體的基因傳遞技術。
（6）博雅輯因（北京）生物科技有限公司
博雅輯因成(chéng)立于2015年，是一家緻力于通過(guò)國(guó)際前沿的基因組編輯技術，爲多種(zhǒng)遺傳疾病和癌症加速藥物研究以及開(kāi)發(fā)創新療法的生物醫藥企業。博雅輯因有造血幹細胞平台、通用型CAR-T平台、體内療法-RNA堿基編輯平台、高通量基因組編輯篩選-新藥研發(fā)平台四大平台。其中，造血幹細胞平台通過(guò)基因編輯自體造血幹細胞，針對(duì)β地中海貧血病和其他貧血病的創新療法。
博雅輯因利用四大技術平台已經(jīng)開(kāi)發(fā)了十餘條産品管線，其中進(jìn)展最快的是一種(zhǒng)體外基因療法，針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的ET-01和針對(duì)癌症的異體CAR-T ET-02。ET-01基于CRISPR的基因編輯療法，通過(guò)提高患者胎兒血紅蛋白水平彌補正常β血紅蛋白的不足。臨床前研究證明了該方法的可行性。2020年10月，中國(guó)國(guó)家藥品監督管理局受理了我國(guó)首個CRISPR基因編輯療法臨床試驗申請。
▲圖片來自：國(guó)家藥品監督管理局藥品審評中心官網
博雅輯因的ET-01項目也受到國(guó)際上的認可，2019年，在第61屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）上，博雅輯因發(fā)布了其β地中海貧血基因編輯治療項目的規模化生産及臨床前安全性和有效性試驗數據。
▲圖片來自：博雅輯因官方網站
（7）北京呈諾醫學(xué)科技有限公司
呈諾醫學(xué)（Allife Medical Science and Technology Co., Ltd.）創立于2017年，由中英兩(liǎng)國(guó)科學(xué)家創辦。公司立足于自主研發(fā)的iPSC誘導多能(néng)幹細胞技術平台，緻力于開(kāi)發(fā)國(guó)際前沿的創新型功能(néng)細胞治療藥物。
呈諾醫學(xué)擁有成(chéng)熟的誘導多能(néng)幹細胞（iPSC）制備技術，以此爲基礎研發(fā)了針對(duì)罕見病、帕金森、糖尿病和心血管疾病的治療産品，現階段將(jiāng)側重于法布雷（Fabry）和漸凍症（ALS），這(zhè)兩(liǎng)種(zhǒng)罕見病在中國(guó)有十幾萬患者需要治療。另外，呈諾醫學(xué)的腫瘤免疫細胞産品以自然殺傷細胞（NK）爲基礎，從技術角度看，CAR-NK療法安全性更好(hǎo)，且易獲得，易操控，免疫原性較低；從臨床結果看， CAR-NK對(duì)癌細胞的殺傷效果同CAR-T療法也不相上下。
▲圖片來源：呈諾醫學(xué)官方網站
跟據clinicaltrials.gov顯示，呈諾醫學(xué)CRISPR-Cas9處理的誘導造血幹細胞治療β地中海貧血試驗處于早期1期臨床試驗階段，未有其他進(jìn)展，官方網站也未查詢到相關管線信息。
▲圖片來源：https://www.clinicaltrials.gov
（8）上海本導基因技術有限公司
本導基因成(chéng)立于2018年，是一家基因治療創新藥物開(kāi)發(fā)的企業，擁有mRNA遞送與基因編輯平台、第四代慢病毒載體平台、溶瘤病毒平台，主要用于治療糖尿病黃斑變性、濕性老年黃斑變性（wAMD）
、造血系統遺傳疾病等疾病。本導基因的基因添加——BDlenti平台使用先進(jìn)的慢病毒載體遞送技術，有效地提高了病毒産量以及造血幹細胞的感染效率。BDlenti遞送技術加入了獨特的優化策略，可以降低基因整合突變的風險。同時(shí)，讓治療性基因在患者體内長(cháng)期表達，而不會(huì)因爲基因沉默而失掉療效。▲
圖片來源：本導基因官方網站
基于BDlenti遞送技術，本導基因開(kāi)發(fā)了治療地中海貧血症的基因療法BD211，目前也是公司開(kāi)發(fā)的産品管線中進(jìn)展較快的基因療法之一，适應症還(hái)包括鐮刀形紅細胞貧血症，但目前僅處于技術開(kāi)發(fā)階段。此外，本導基因還(hái)在2020年6月完成(chéng)了千萬級人民币的pre-A輪融資，用于推進(jìn)基于mRNA遞送的基因治療産品的臨床應用。
▲圖片來源：本導基因官方網站
（9）上海邦耀生物科技有限公司
上海邦耀生物科技有限公司成(chéng)立于2013年，依托在基因編輯、免疫學(xué)領域的強大技術實力和科研團隊，緻力于基因編輯與細胞治療的研發(fā)與轉化，以及基因突變引起(qǐ)的遺傳疾病的基因治療。
邦耀生物已搭建基因編輯、細胞治療與基因治療三大具有自主知識産權的技術平台，其中基因編輯治療β 地中海貧血症、PD1定點整合的非病毒CART、以及UCART等項目已經(jīng)取得優異臨床效果。
▲圖片來源：邦耀生物官方網站
2019年3月，Nature Medicine在線發(fā)表了邦耀生物關于基因編輯療法用于地貧治療的研究成(chéng)果。結果表明，通過(guò)CRISPR/Cas9技術重新開(kāi)啓胎兒期的γ珠蛋白的表達，從而代替有缺陷的β珠蛋白，達到緩解地貧症狀的目的，具有很大的臨床轉化潛力。
（10）廣州瑞風生物科技有限公司
瑞風生物成(chéng)立于2019年，是一家以基因編輯爲核心技術的藥物創新企業，目前處于臨床前階段。
基于革新性的基因編輯技術，瑞風生物目前在遺傳病、複雜疾病和腫瘤領域等皆有管線布局，其中進(jìn)展最快的β-地中海貧血基因編輯療法。
▲圖片來源：瑞風生物官方網站
除制藥企業之間的合作，還(hái)有醫院與企業合作共同開(kāi)發(fā)β地中海貧血基因療法，如廣州南方醫院與廣東銥科基因科技有限公司共同申報一項基因治療重症β地中海貧血的研究（NCT03276455），銥科基因是賽爾生物的控股子公司，首席研究員李春富博士有“中國(guó)地貧之父”之稱，目前該研究處于1/2期臨床研究階段；意大利IRCCS San Raffaele醫院使用GLOBE慢病毒載體轉導自體HSC的策略，與Orchard等共同申報的β 地中海貧血基因治療臨床試驗正處于I/II期臨床試驗階段（NCT02453477），這(zhè)也是第一個同時(shí)應用于成(chéng)人和兒科患者的β 地中海貧血基因治療臨床試驗。
3、基因療法用于鐮狀細胞病
鐮狀細胞病（Sickle Cell Disease，SCD）是一組由β-珠蛋白基因突變引起(qǐ)的遺傳性紅細胞疾病。正常情況下，健康的紅細胞呈圓盤狀，易于在血管中移動，將(jiāng)氧氣輸送至身體的各個部位，但基因突變所導緻的鐮狀紅細胞阻礙血液流動，從而引發(fā)貧血等其他嚴重問題，特别是血管阻塞性危象（vaso-occlusive crises，VOC）。VOC也被稱爲鐮狀細胞疼痛危象（sickle cell pain crisis，SCPC），是由多細胞粘附或阻斷血流的細胞簇所觸發(fā)，可導緻嚴重的急性和慢性危及生命的并發(fā)症和死亡。它是SCD患者急診室就(jiù)診和住院的最常見原因，在SCD患者中，當多個血細胞粘在一起(qǐ)并黏附在血管上時(shí)，VOC就(jiù)會(huì)發(fā)生，導緻阻塞，但是目前能(néng)夠預防VOC的方案也非常有限。
目前，針對(duì)SCD的治療方法包括藥物治療、輸血和幹細胞移植。
最早被批準用于治療鐮狀細胞疾病的藥物是Hydroxyurea（羟基脲），但該藥物隻能(néng)用來緩解症狀，并不能(néng)治愈；2017年，Emmaus Medical公司研發(fā)的Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑）被FDA批準用于治療5歲及以上的SCD患者，有助于限制血管阻塞性危象的持續時(shí)間、嚴重程度和發(fā)生頻率；2019年，有兩(liǎng)款治療SCD的藥物獲得FDA的上市批準，分别是諾華研發(fā)的Adakveo（Crizanlizumab）與Global Blood Therapeutics（GBT）研發(fā)的Oxbryta（Voxelotor），Crizanlizumab是首款獲批治療VOC的靶向(xiàng)療法，2020年在歐洲也獲得了批準；但目前這(zhè)兩(liǎng)款藥均未在國(guó)内獲批。幹細胞移植法可以治愈SCD，但是供體來源有限，在臨床上也有諸多局限。
2017年，國(guó)際權威醫學(xué)期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了一項研究成(chéng)果，通過(guò)基因治療“治愈”了一位15歲鐮狀細胞病患者。能(néng)徹底治愈SCD的基因療法被寄予厚望，目前大家也在進(jìn)行積極的嘗試。
▲表3 處于臨床階段的部分鐮狀細胞病基因治療
數據來源：https://www.clinicaltrials.gov
基因療法區别于傳統小分子、單雙抗藥物等治療方式，在治療具有遺傳性的血液疾病上具有獨特的優勢，大多數公司在開(kāi)展試驗研究時(shí)可能(néng)也不止選擇一個适應症。如同一種(zhǒng)基因療法可能(néng)會(huì)應用于治療地中海貧血與鐮狀細胞病中，前者是應用基因療法技術改變血紅蛋白結構，後(hòu)者是改變細胞形狀。
研發(fā)基因療法用于治療鐮狀細胞病的代表公司：
（1）Aruvant Sciences
瑞士生物制藥公司Roivant Sciences的子公司Aruvant Sciences是一家臨床階段生物制藥公司，緻力于開(kāi)發(fā)針對(duì)罕見疾病的變革性療法并將(jiāng)其商業化。
Aruvant的主要候選産品ARU-1801是一種(zhǒng)針對(duì)SCD的個體潛在治愈型慢病毒基因療法，目前正處在臨床試驗階段。作爲一次性治療SCD的基因療法，ARU-1801目前已經(jīng)獲得FDA治療SCD的罕見兒科疾病資格認定（RPD）和孤兒藥資格（ODD）以及EMA授予的優先藥品資格（PRIME）。
▲圖片來源：Aruvant 官方網站
（2）CSL Behring
CSL Behring是澳洲最大上市醫療公司、全球血液制品巨頭CSL的子公司。上文在介紹UniQure的血友病管線時(shí)也提到，CSL Behring與UniQure就(jiù)B型血友病患者的基因治療産品達成(chéng)合作，早前CSL Behring也曾收購美國(guó)生物科技公司Calimmune及其專有的體外造血幹細胞基因治療平台，其造血幹細胞基因療法便是用于治療鐮狀細胞疾病及b地中海貧血。
CSL Behring研發(fā)管線中，除治療SCD的基因療法CSL200外，也有血漿衍生血紅素療法CSL889，該療法也獲得了歐盟委員會(huì)和FDA的孤兒藥資格認定。此外，還(hái)有已上市的治療A型血友病的AfstylaÒ與治療B型血友病的IdelvionÒ。
▲圖片來源：CSL Behring官方網站
（2）Graphite Bio
Graphite Bio創立于2019年，是一家美國(guó)基因編輯技術服務商，Graphite的技術方法基于其科學(xué)聯合創始人Matthew Porteus博士和Maria Grazia Roncarolo博士的學(xué)術成(chéng)果，Matthew Porteus博士同時(shí)也是CRISPR Therapeutics的科學(xué)創始人。Graphite成(chéng)立時(shí)間雖短，但已經(jīng)進(jìn)行了兩(liǎng)輪融資，在2021年的3月15日，Graphite完成(chéng)了1.5億美元的B輪融資，此前完成(chéng)4500萬美元的A輪融資。
Graphite Bio主要利用基因編輯與造血幹細胞移植技術進(jìn)行療法開(kāi)發(fā)。目前，Graphite管線上已經(jīng)有6款在研基因療法，适應證包括SCD、X連鎖重症聯合免疫缺陷病和戈謝病等。2020年12月，Graphite宣布，治療SCD的候選藥物GPH101的IND申請已獲FDA批準，首個臨床I/II期試驗即將(jiāng)啓動，Graphite計劃2021年初開(kāi)始招募CEDAR臨床試驗，也讓我們期待這(zhè)項試驗結果（clinicaltrials.gov上尚未收錄）。
▲圖片來源：Graphite 官方網站
（3）Intellia Therapeutics/Novartis
Intellia公司成(chéng)立于2014年，公司創始人詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）獲得 2020 諾貝爾化學(xué)獎，是CRISPR基因編輯領域的權威人士。
OTQ923/HIX763是Intellia與Novartis合作開(kāi)發(fā)的一種(zhǒng)基于CRISPR/Cas9基因組編輯的造血幹細胞（HSCs）療法，用于治療SCD。Novartis對(duì)于基因治療領域也在積極布局，2018年，Novartis以87億美金收購基因治療公司AveXis，并獲得全球首個治療SMA的基因治療産品Zolgensma；2020年，Novartis又以2.8億美元收購Vedere Bio公司，并獲得其全套的眼科疾病基因治療平台，擴大在基因治療和細胞療法領域的優勢。目前，Novartis在基因領域有4項臨床項目、19個臨床前項目。
▲圖片來源：Intellia官方網站
（4）Beam Therapeutics
Beam成(chéng)立于2017年，是首家利用單堿基編輯技術開(kāi)發(fā)精準基因藥物的生物技術公司，由張鋒教授、David Liu教授以及J. Keith Joung教授共同創立。2020年2月，Beam在納斯達克上市，IPO當日募集超1.8億美元；2021年2月，Beam宣布，以1.2億美元收購用于基因療法的非病毒載體遞送工具的開(kāi)發(fā)商Guide Tx，加碼基因療法研究。
在Beam的産品管線上我們能(néng)看到，暫時(shí)還(hái)未有在研候選産品進(jìn)入臨床試驗階段。Beam用于治療血液疾病的基因療法BEAM-101和BEAM-102是基于電穿孔技術，將(jiāng)基礎編輯工具插入從患者體内提取的細胞中，以治療TDT和SCD，預計會(huì)在2021年内開(kāi)始第一次人體臨床試驗。
▲圖片來源：Beam官方網站
加利福尼亞大學(xué)Mark研究了一種(zhǒng)治療SCD的療法 CRISPR_SCD001，該療法使用CRISPR/Cas9編輯過(guò)的造血幹細胞（稱之爲CRISPR_SCD001藥品）進(jìn)行移植（HSCT）。另外還(hái)有像上文中提到的bluebird bio、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、本導基因等制藥企業、科研院校及機構也在積極開(kāi)發(fā)SCD的基因療法。
4、基因治療用于範可尼貧血
範可尼貧血（Fanconi anemia，FA）是一種(zhǒng)罕見的常染色體隐性遺傳性血液系統疾病，與DNA鏈間鉸鏈修複缺陷而引起(qǐ)的染色體不穩定有關。除典型的血液系統症狀之外，還(hái)可能(néng)伴随骨骼畸形、性發(fā)育不全等，甚至可導緻嚴重的并發(fā)症如骨髓衰竭、急性髓樣白血病（AML）、骨髓增生異常綜合症（MDS）等。2018年5月國(guó)家衛健委公布的《第一批罕見病目錄》中，範可尼貧血與地中海貧血均被收錄。
對(duì)于範可尼貧血的第一線治療是雄性激素療法和造血生長(cháng)因子療法，但是隻有50%-75%的患者對(duì)藥物治療有反應。雄激素療法代表藥如羟甲烯龍（oxymetholone），在治療中通常是羟甲烯龍聯合較小量潑尼松，但在治療期間要注意肝功損害等毒副作用問題；造血生長(cháng)因子如G-CSF和GM-CSF能(néng)改善造血，特别是對(duì)于中性粒細胞減少的患者，能(néng)增加其中性粒細胞絕對(duì)值，代表藥如首款口服血小闆生成(chéng)素艾曲泊帕（Eltrombopag，Promacta，Revolade）。
造血幹細胞移植法（HSCT），特别是HLA匹配同胞供者異基因造血幹細胞移植法（MSDallo-HSCT）是治療範可尼貧血最有效方法，不僅能(néng)夠治愈範可尼貧血患者，也能(néng)預防并發(fā)症白血病的發(fā)生，但仍需要面(miàn)對(duì)供體來源的問題。目前，基因治療的研究正在火熱進(jìn)行中，臨床上也亟需爲範可尼貧血患者開(kāi)發(fā)更有效的療法。
▲表4 處于臨床階段的部分範可尼貧血基因治療候選療法
數據來源：https://www.clinicaltrials.gov
相對(duì)于其他的遺傳性血液疾病如血友病、地中海貧血等，基因療法用于範可尼貧血的研究相對(duì)較少，但這(zhè)也并不影響我們從科學(xué)理論的角度出發(fā)，去相信基因療法會(huì)成(chéng)爲範可尼貧血等疾病的終結者。
研發(fā)基因療法用于治療範可尼貧血的代表公司：
（1）Rocket Pharma
Rocket是一家多平台基因治療公司，應用成(chéng)熟的慢病毒載體（LVV）和腺相關病毒載體（AAV）基因治療平台，開(kāi)發(fā)罕見的、毀滅性疾病的基因療法。
Rocket現有5項基因治療候選産品，其中4項基于LVV平台所開(kāi)發(fā)，1項基于AVV平台。目前進(jìn)展最快的是用于治療範可尼貧血的基因療法RP-L102和用于促進(jìn)白細胞粘附的基因療法RP-L201。其他的基因療法包括治療Danon病的RP-A501、治療丙酮酸激酶缺乏症（PKD）的RP-L301以及治療小兒惡性骨硬化病（IMO）的RP-L401也均處在臨床試驗研究階段。
▲圖片來源：Rocket官方網站
（2）Stridebio
StrideBio成(chéng)立于2015年，是一家專注于開(kāi)發(fā)基于腺相關病毒（AAV）基因療法的公司。StrideBio于2018年獲得1570萬美元的A輪融資，在2021年3月，StrideBio又完成(chéng)超額認購的B輪融資8150萬美元，該資金將(jiāng)用于進(jìn)一步優化公司産品管線。
StrideBio利用其專有的STRIVE™平台，設計改造AAV載體，以呈現獨特的AAV衣殼，改進(jìn)基因療法的組織特異性、轉導效率等。基于該技術，StrideBio與Takeda、Sarepta等公司展開(kāi)合作，管線中進(jìn)展最快的是治療範可尼貧血的基因療法STRX-110與治療尼曼匹克症C型的STRX-210。
▲圖片來源：Stridebio官方網站
另有消息稱，Abeona公司曾采用一種(zhǒng)新型的基于CRISPR/Cas9基因編輯方法的療法ABO-301（AAV-FANCC）用于治療範可尼貧血，但目前在該公司的研發(fā)管線中并未看到ABO-301的研究進(jìn)展，其他渠道(dào)也未查到相關信息。
▲圖片來源：Abeona官方網站
國(guó)内研究範可尼貧血進(jìn)入臨床階段的是深圳市免疫基因治療研究院，目前正在招募志願者中，這(zhè)也該研究院基因治療血液遺傳疾病的第三個研究方向(xiàng)。
▲圖片來源：深圳市免疫基因治療研究院官方網站
基因療法除能(néng)用于治療血友病、地中海貧血、鐮狀細胞病及範可尼貧血等遺傳性血液疾病外，也有研究者利用基因技術治療血液腫瘤。
緻力于異體CAR-T療法開(kāi)發(fā)的法國(guó)生物公司Cellectis開(kāi)發(fā)了一款用于治療急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的UCART123，該療法通過(guò)TALEN技術基因編輯異體T細胞，使之特異性靶向(xiàng)AML和母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤（Blastic Plasmacytoid Dendritic CellNeoplasm，BPDCN）細胞表面(miàn)的CD123抗原而發(fā)揮作用。2017年2月，UCART123獲得美國(guó)FDA的IND批準，用于治療成(chéng)爲第一款由FDA批準進(jìn)入臨床試驗的此類産品，但UCART123後(hòu)續的臨床試驗并不順利。同年9月，臨床試驗中便出現了一個BPDCN的患者死亡事(shì)件，随後(hòu)就(jiù)被FDA叫(jiào)停，并要求Cellectis在安全性上重新設計，2個月後(hòu)FDA才恢複該療法的臨床試驗，根據clinicaltrials.gov顯示，目前該療法仍處于1期臨床試驗階段。
▲圖片來源：Cellectis官方網站
不僅是Cellectis公司，Precision BioSciences/施維雅也開(kāi)發(fā)了CD19導向(xiàng)、同種(zhǒng)異體嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）PBCAR0191，用來治療晚期B細胞前體急性淋巴細胞白血病（B-ALL）。Precision通過(guò)其專有的ARCUS®基因組編輯平台在體外對(duì)T細胞進(jìn)行修飾，在T細胞受體（TCR）位點插入CAR基因并同時(shí)敲除TCR，進(jìn)行體外擴增後(hòu)再回輸至患者體内以達到治療目的。基于該平台技術，Precision也構建了包括多個通用型CAR-T免疫細胞療法和數個體内基因校正療法的管線。2019年3月，PBCAR0191正式開(kāi)啓了1期臨床試驗，适應症包括B-ALL和非霍奇金淋巴瘤，根據clinicaltrials.gov顯示，目前該療法處于1/2期臨床試驗階段。
▲圖片來源：Precision官方網站
除上述Biotech之外，越來越多的大型制藥公司正在積極投入到基因療法的布局中，通過(guò)并購、合作開(kāi)發(fā)等方式介入這(zhè)一領域，獲得強勁的競争力量。像文中提到的輝瑞、賽諾菲、諾華等公司就(jiù)在血友病、地中海貧血等血液疾病領域與基因治療公司合作開(kāi)發(fā)。
▲表5 部分大型制藥企業在血液遺傳病領域的合作情況
綜合來看，國(guó)外的基因治療行業大步向(xiàng)前，國(guó)内的企業也在快速追趕。就(jiù)本篇内容分析，全球開(kāi)展基因治療血液遺傳疾病臨床試驗研究最多的國(guó)家是美國(guó)，大概占比65%，中國(guó)也在積極開(kāi)展，占比近20%，其他國(guó)家如英國(guó)、意大利、西班牙、法國(guó)等也在進(jìn)行血液疾病的臨床研究，但與美國(guó)和中國(guó)相比還(hái)是較爲落後(hòu)；并且，這(zhè)些研究與開(kāi)發(fā)血液遺傳病基因療法的企業一半也是注冊在美國(guó)，還(hái)有約三分之一是中國(guó)企業，我國(guó)的基因行業正逐漸興起(qǐ)。目前，美國(guó)的基因治療進(jìn)展仍穩居首位，我國(guó)雖緊随其後(hòu)，但也有一定的距離，這(zhè)有可能(néng)是長(cháng)久以來，兩(liǎng)國(guó)在生物領域這(zhè)一大闆塊上科研和技術的水平、臨床治療經(jīng)驗的積累以及政策監管的實施和投入等多方面(miàn)差距導緻的。
在血液遺傳病的基因治療領域，僅有治療β 地中海貧血的Zynteglo獲EMA批準有條件上市，其他進(jìn)展較快的、有希望緊随其後(hòu)上市的屬适應症爲SCD的Zynteglo（β 地中海貧血獲批）、BioMairn的BMN270、Sangamo/輝瑞的SB-525，這(zhè)些産品均處于3期臨床試驗階段。國(guó)内基因治療領域的研究雖在數目上比較樂觀，但臨床研究基本處在臨床前或1期臨床試驗階段，不過(guò)國(guó)内的監管部門也随著(zhe)這(zhè)一技術的快速發(fā)展而不斷出台新的相關政策，以更加規範、全面(miàn)的實施監管。基因療法也許會(huì)成(chéng)爲中國(guó)實現彎道(dào)超車，拉近與國(guó)外生物技術水平距離的機會(huì)。在2020年10月，我國(guó)也迎來了首個CRISPR基因編輯療法臨床試驗申請，這(zhè)一裡(lǐ)程碑事(shì)件也會(huì)激勵著(zhe)越來越多國(guó)内新興技術的企業取得革命性的突破。
基因療法能(néng)夠從“根本”去解決問題，所以，該治療方案被認爲有望治愈傳統藥物不能(néng)解決的疾病。對(duì)于如血友病、地中海貧血、鐮狀細胞病等的血液遺傳疾病，基因療法是較爲理想治療方案，通過(guò)改造缺陷基因達到徹底治愈疾病的目的；其他比較熱門的适應症還(hái)包括遺傳性眼部疾病如遺傳性視網膜疾病、遺傳性視神經(jīng)病變等。随著(zhe)技術的進(jìn)步，基因療法將(jiāng)會(huì)在越來越多的适應症上展現良好(hǎo)的治療效果，我們應持續關注該領域的發(fā)展。
----------THE END----------
免責聲明：本文系轉載分享，文章觀點、内容、圖片及版權歸原作者所有，如涉及侵權請聯系删除！
