今天注定會(huì)被載入人類抗擊阿爾茨海默病（AD）的史冊。
美國(guó)時(shí)間6月7日，FDA加速審批渤健生物單抗藥物Aducanumab上市，用于治療AD【1】。
這(zhè)是自2003年以來，FDA批準的首款AD新藥，也是自阿爾茨海默病被命名100多年來，首款獲批的疾病修正類藥物。
至此，人類結束了無法從根本上阻擋AD疾病進(jìn)展的滄桑曆史。
200多年前，當法國(guó)著名醫生，拿破侖私人醫生Philippe Pinel 和他的得意門生Jean Etienne Esquirol首次將(jiāng)老年性癡呆與其他癡呆分開(kāi)時(shí)【2】，人類對(duì)AD還(hái)知之甚少。
100多年前，當Alois Alzheimer 首次通過(guò)解剖發(fā)現AD患者大腦内存在澱粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結時(shí)，人類對(duì)AD仍然知之甚少。
30多年前，首款AD藥物進(jìn)入臨床試驗，在随後(hòu)的十餘年時(shí)間裡(lǐ)，FDA批準了5款治療AD的藥物，但這(zhè)些藥無一例外都(dōu)是症狀緩解類藥物，對(duì)于AD疾病進(jìn)展無能(néng)爲力。站在這(zhè)個曆史節點，人類對(duì)AD依舊知之甚少。
30多年後(hòu)的今天，首款可以阻止AD進(jìn)展的疾病修正類藥物終于獲批上市。雖然AD的迷局人類仍然沒(méi)有看清，但至少，我們站在了一個新的起(qǐ)點上。
Alois Alzheimer先生（圖片來源：維基百科）
200年間，AD從一個鮮爲人知的疾病，成(chéng)爲影響全球數千萬人的迷失夢魇。據統計，2019年，全球癡呆症患者數量高達5000萬，到了2050年，這(zhè)一人數還(hái)將(jiāng)增至1.5億【3】。同時(shí)據估計，到2030年，AD導緻的經(jīng)濟負擔將(jiāng)達到25億美元，而到了2050年，這(zhè)一數字將(jiāng)達到91億美元【4】。
與此同時(shí)，百餘款潛在新藥葬身于AD藥物研發(fā)的天坑，從1998年到2017年，就(jiù)有146款藥物墜入天坑【5】。但是面(miàn)對(duì)迷失的深淵，人類不會(huì)退縮，因爲我們沒(méi)有退路。
Aducanumab登場時(shí)一鳴驚人。
2016年9月1日，享譽世界的頂級期刊《自然》在封面(miàn)出現了兩(liǎng)個醒目的大寫單詞：TARGETING AMYLOID，似乎在宣告一個振奮人心的新時(shí)代的到來。
圖片來源：參考文獻【6】
當期的封面(miàn)文章展示了一項激動人心的結果：靶向(xiàng)β澱粉樣蛋白（Aβ）的全人源單抗藥物Aducanumab在Ib期的PRIME研究中顯示，可以有效降低患者大腦中的澱粉樣斑塊，且呈現劑量和時(shí)間依賴性。同時(shí)，Aducanumab在治療1年後(hòu)可延緩認知衰退，療效呈劑量依賴性【6】。
這(zhè)是有史以來第一款能(néng)夠減少AD患者大腦中Aβ，同時(shí)又可以延緩認知衰退的藥物。經(jīng)曆了漫長(cháng)至暗時(shí)刻的澱粉樣蛋白假說(shuō)終于出現了罕見的光明。
與此同時(shí)，Aducanumab的兩(liǎng)項三期研究正在緊羅密布地開(kāi)展。ENGAGE和EMERGE兩(liǎng)項研究招募了2700例早期AD患者，臨床主要終點爲第18個月時(shí)的CDR-SB【7~8】。
圖片來源：upsplash
但事(shì)情并非一帆風順。
2018年12月，入組患者完成(chéng)了18個月治療，随後(hòu)基于無效性分析結果，兩(liǎng)項三期試驗于2019年3月21日宣布終止。久違的希望似乎又要破滅了。
然而就(jiù)在試驗終止後(hòu)的7個月，2019年10月，渤健宣布，結合更大數據集的重新分析推翻了此前的無效性分析結果。
針對(duì)更大數據集的分析發(fā)現，EMERGE研究的高劑量組達到了主要終點，即在第78周，Aducanumab高劑量組的CDR-SB評分較安慰劑顯著降低。
EMERGE研究的高劑量組還(hái)顯示，患者在第78周時(shí)較基線可延緩臨床進(jìn)展；患者在認知方面(miàn)（如記憶、定向(xiàng)力和語言）具有顯著獲益。患者在日常生活能(néng)力方面(miàn)，如管理個人财務、做家務（打掃，購物，洗衣服）和獨立出門旅行方面(miàn)也具有獲益。
不久之後(hòu)，渤健向(xiàng)FDA提交了Aducanumab的上市申請。2020年8月7日，美國(guó)FDA宣布Aducanumab生物制劑許可申請（BLA）獲得優先審查。此後(hòu)，經(jīng)過(guò)10個月的焦灼之後(hòu)，FDA終于在今天宣布Aducanumab獲得上市批準。
圖片來源：維基百科
100多年前，Alois Alzheimer 通過(guò)顯微鏡看到AD患者大腦中兩(liǎng)種(zhǒng)異常蛋白沉積：細胞外的β澱粉樣蛋白斑塊以及細胞内的神經(jīng)原纖維纏結。正是這(zhè)曆史性的一瞥開(kāi)啓了AD疾病分子研究的序幕。
1984年，美國(guó)加州大學(xué)聖地亞哥分校的病理學(xué)家George Glenner 分離出了β澱粉樣蛋白。此後(hòu)，George Glenner 和同事(shì)Caine Wong 的研究提示，β澱粉樣蛋白可能(néng)是由一種(zhǒng)更大的蛋白被切割而産生的【9】。
3年後(hòu)他們的預測就(jiù)得到了證實。1987年，德國(guó)科隆大學(xué)的科學(xué)家在頂級期刊《自然》上發(fā)表文章，宣布他們在21号染色體上發(fā)現了一種(zhǒng)與遺傳性阿爾茨海默病相關的基因，即澱粉樣蛋白前體蛋白（APP)基因【10】。此時(shí)，AD發(fā)病機制的澱粉樣蛋白假說(shuō)開(kāi)始萌芽，但還(hái)沒(méi)有受到廣泛的認可。
澱粉樣蛋白假說(shuō)（圖片來源：參考文獻【11】）
現在我們知道(dào)，β澱粉樣蛋白是由澱粉樣蛋白前體蛋白（APP）依序水解産生的。APP是一種(zhǒng)跨膜蛋白，在許多人體組織中都(dōu)有表達，尤其是在神經(jīng)元突觸中大量表達。
人類的APP可以通過(guò)兩(liǎng)種(zhǒng)不同的途徑加工，分别爲澱粉樣蛋白途徑和非澱粉樣蛋白途徑。在APP的澱粉樣蛋白加工過(guò)程中，β-分泌酶首先將(jiāng)APP切割成(chéng)膜連接的C端片段β（CTFβ或C99）和N端sAPPβ【12】。
随後(hòu)，CTFβ被γ-分泌酶切割成(chéng)結構域AICD和一系列氨基酸片段。這(zhè)些氨基酸片段會(huì)被進(jìn)一步水解加工成(chéng)β澱粉樣蛋白最終形式：含40個氨基酸的Aβ40和含42個氨基酸的Aβ42【13~14】。
APP兩(liǎng)種(zhǒng)不同的加工路徑（圖片來源：參考文獻【15】）
奠定澱粉樣蛋白假說(shuō)基石的證據來自于對(duì)家族性AD的深入研究。1991年，由Hardy領銜的研究團隊發(fā)現了第一個可以導緻家族性AD的APP基因突變【16】。
5年後(hòu)，其他兩(liǎng)種(zhǒng)導緻家族性AD的基因突變也被發(fā)現：編碼γ分泌酶複合體亞基的PSEN1 和PSEN2錯義突變，會(huì)導緻APP水解過(guò)程中産生更多Aβ42【17】。此外，有關21三體綜合征（唐氏綜合征）和ApoE4等位基因的研究也都(dōu)強有力地支持澱粉樣蛋白假說(shuō)。
APP兩(liǎng)種(zhǒng)不同的切割位點（圖片來源：參考文獻【18】）
雖然目前已經(jīng)有大量證據支持澱粉樣蛋白假說(shuō)，但讓假說(shuō)變成(chéng)真理的方式隻有一個：證明靶向(xiàng)Aβ的藥物可以延緩AD的疾病進(jìn)展。
然而，這(zhè)條路布滿了荊棘。不管是緻力于清除Aβ的免疫療法，還(hái)是各種(zhǒng)降低Aβ産生和聚集的療法都(dōu)相繼墜入天坑。
2002年，首款靶向(xiàng)Aβ的免疫療法宣告失敗，在這(zhè)項試驗中6%的參與者出現了大腦和腦膜炎症【19】。2011年，首個進(jìn)入臨床三期的γ分泌酶抑制劑Semagacestat遭遇慘敗，這(zhè)種(zhǒng)藥物不但使患者皮膚癌的發(fā)病率升高，而且還(hái)加重了認知障礙【20】。
2012年，禮來公司的單抗藥物Solanezumab治療輕度到中度AD患者的兩(liǎng)項三期研究Expedition1和Expedition2宣告失敗【21】，澱粉樣蛋白假說(shuō)再遭重創。
靶向(xiàng)Aβ藥物失敗的臨床研究
（圖片來源：參考文獻【22】）
接連的失敗促使科學(xué)家開(kāi)始反思這(zhè)些研究。對(duì)于某些研究，失敗的主因在于藥物本身。以γ分泌酶抑制劑Semagacestat爲例，γ分泌酶除了切割APP之外，還(hái)負責切割各種(zhǒng)其他類型的蛋白，簡單地抑制γ分泌酶必然會(huì)引起(qǐ)各種(zhǒng)各樣的副作用。
除此之外，一個最爲主流的判斷認爲：不是藥不行，是治得太晚了。Aβ的沉積在AD症狀出現之前的10~20年就(jiù)已經(jīng)出現，當疾病發(fā)展到癡呆階段時(shí)再治療爲時(shí)已晚。
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