摘要
新冠疫情的持續凸顯了疫苗的重要性以及全球對(duì)疫苗的迫切需求。借此契機，mRNA疫苗登上了舞台，并以極高的保護率成(chéng)爲所有新冠疫苗種(zhǒng)類中熱度最高的C位選擇。本報告介紹分析了mRNA疫苗相較于其他技術路徑疫苗的優勢，mRNA疫苗的核心技術，以及未來的發(fā)展空間和方向(xiàng)。
目錄
前言mRNA疫苗：疫苗行業新王朝的崛起(qǐ)
免疫系統及疫苗工作原理免疫系統概覽獲得性免疫作用原理疫苗一般性原理mRNA疫苗mRNA疫苗相較于其他技術路徑疫苗的優劣勢分析
mRNA新冠疫苗臨床數據解析：No pain, no gainmRNA疫苗展現了令人振奮的保護率mRNA疫苗不良反應：短期反應略高于傳統疫苗，需要時(shí)間驗證長(cháng)期安全性mRNA疫苗臨床數據特點：No pain，No gainmRNA疫苗嚴重/緻命性不良反應罕見但需關注
新冠疫情爲mRNA疫苗登上舞台帶來機遇mRNA疫苗效果初顯，免疫屏障減緩病例新增短期：國(guó)産mRNA疫苗應聚焦海外放量中長(cháng)期：病毒變異或削弱一代疫苗效力，mRNA疫苗可快速反應應對(duì)變異
mRNA疫苗生産流程第一步：DNA質粒制備第二步：體外轉錄第三步：遞送系統裝載第四步：灌裝檢驗
mRNA疫苗兩(liǎng)大核心競争力：序列結構、遞送系統mRNA序列結構決定抗原蛋白結構、免疫原性及穩定性遞送系統是目前産能(néng)擴張的瓶頸
mRNA疫苗有望爲腫瘤免疫疾病控制帶來新曙光mRNA疫苗屬性契合腫瘤免疫疾病控制需求mRNA疫苗能(néng)夠激發(fā)針對(duì)細胞的T細胞免疫mRNA疫苗能(néng)夠更精準地靶向(xiàng)特異免疫目标mRNA腫瘤疫苗研發(fā)情況
投資策略：國(guó)内mRNA疫苗暫時(shí)空白，關注擁有核心技術的企業沃森生物複星醫藥
圖表目錄
圖表1：固有免疫和獲得性免疫系統
圖表2：初次感染與第二次感染抗體水平反應速度
圖表3：記憶免疫細胞的生成(chéng)
圖表4：DNA轉錄mRNA轉譯蛋白質過(guò)程
圖表5：胞吞作用及内含體逃逸
圖表6：脂質體内含體幹擾原理
圖表7：BNT162b2有效保護率臨床數據
圖表8：mRNA-1273對(duì)18歲以上人群有效保護率臨床數據
圖表9：mRNA-1273對(duì)65歲及以上人群有效保護率臨床數據
圖表10：國(guó)藥集團新冠滅活疫苗有效保護率臨床數據
圖表11：18-55歲人群兩(liǎng)次接種(zhǒng)BNT162b2後(hòu)各類不良反應發(fā)生概率
圖表12：56歲及以上人群兩(liǎng)次接種(zhǒng)BNT162b2後(hòu)各類不良反應發(fā)生概率
圖表13：12-15歲青少年人群兩(liǎng)次接種(zhǒng)BNT162b2後(hòu)各類不良反應發(fā)生概率
圖表14：18-64歲人群兩(liǎng)次接種(zhǒng)mRNA-1273後(hòu)各類不良反應發(fā)生概率
圖表15：65歲及以上人群兩(liǎng)次接種(zhǒng)mRNA-1273後(hòu)各類不良反應發(fā)生概率
圖表16：接種(zhǒng)第一劑國(guó)藥集團新冠滅活疫苗後(hòu)0-28天各類不良反應發(fā)生概率
圖表17：mRNA疫苗與滅活疫苗各類不良反應發(fā)生概率對(duì)比
圖表18：mRNA疫苗與滅活疫苗有效保護率對(duì)比
圖表19：BNT162b2與mRNA1273對(duì)64歲以上人群有效保護率
圖表20：mRNA疫苗與滅活疫苗常見不良反應發(fā)生率對(duì)比（%）
圖表21：美國(guó)每月新增新冠病例數（萬例）與疫苗接種(zhǒng)情況
圖表22：國(guó)内（不包括港澳台）已上市新冠疫苗
圖表23：全球及部分國(guó)家每日新增新冠感染病例數（萬例）
圖表24：中國(guó)國(guó)内居民新冠疫苗接種(zhǒng)劑次
圖表25：輝瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生産過(guò)程第一階段 - DNA質粒制備
圖表26：輝瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生産過(guò)程第二階段 – DNA轉化爲mRNA
圖表27：輝瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生産過(guò)程第三階段 – 脂質載體包裹mRNA
圖表28：輝瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生産過(guò)程第四階段 – 灌裝檢驗
圖表29：密碼子組合與轉譯後(hòu)所得氨基酸對(duì)照表
圖表30：mRNA序列UTR及多聚A尾對(duì)轉譯和留存的影響
圖表31：mRNA序列各部分對(duì)疫苗有效性和安全性影響
圖表32：LNP專利關系圖表33：Moderna提交對(duì)Arbutus三項專利的IPR
圖表34：Moderna在研管線一覽
圖表35：BioNTech已進(jìn)入臨床階段的在研管線
圖表36：CureVac自有的GMP工廠
圖表37：CureVac在研管線一覽
圖表38：各廠商mRNA新冠疫苗的儲藏條件對(duì)比
圖表39：國(guó)産mRNA疫苗企業
圖表40：玉溪沃森2020年度産品批簽發(fā)量
圖表41：2021Q1沃森生物研發(fā)管線
圖表42：複星醫藥2020年制藥闆塊研發(fā)管線統計
前言
mRNA疫苗：疫苗行業新王朝的崛起(qǐ)2020年初，一場突如起(qǐ)來的傳染病大流行給全世界帶來了巨大變數。擁有與18年前“非典”罪魁禍首SARS病毒相似的部分結構，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）甚至擁有了更強大的傳染能(néng)力和應對(duì)溫度變化的能(néng)力。全球每月新增病例數一路走高，春夏秋冬的自然變化對(duì)病毒幾乎無影響。在此情況下，人類把終結這(zhè)一疫情大流行的唯一希望寄托在疫苗的出世。各國(guó)醫療機構、企業紛紛投入這(zhè)一領域中。新冠疫苗研發(fā)既讓企業履行了社會(huì)責任，同時(shí)也給予企業巨大的市場空間。全球總人口超過(guò)77億，建立起(qǐ)全球性的免疫屏障需要百億劑以上的新冠疫苗。在此雙重激勵下，全球湧現出許多優秀的疫苗企業，以中美德三國(guó)爲領導者，在1年内用前所未有的速度研制出相應的新冠疫苗，讓深陷疫情泥潭的世界看到了曙光。而這(zhè)些優秀的疫苗中，剛剛登上舞台便最爲閃耀的一個品種(zhǒng)是mRNA疫苗。mRNA疫苗打破了傳統滅活、減毒疫苗的免疫激活模式，創新性地利用人體本身細胞生産抗原，以此激活特異免疫。mRNA疫苗具有極高的有效保護率，同時(shí)相較于其他創新型疫苗（如：DNA疫苗、病毒載體疫苗）具有更高的安全性。在研發(fā)上，mRNA疫苗能(néng)夠快速地更新叠代以應對(duì)不斷出現的變異毒株。由于mRNA疫苗不需進(jìn)行體外轉譯，因此生産過(guò)程也有所縮短，僅需要60-70天。美國(guó)疫情的好(hǎo)轉印證了mRNA疫苗的有效性。自美國(guó)總統拜登簽署“百日疫苗接種(zhǒng)計劃”後(hòu)，美國(guó)每日新增病例顯著下降。國(guó)内第一輪疫苗接種(zhǒng)已接近尾聲，短期内疫苗需求落至低點，但海外疫情持續蔓延，市場機會(huì)可觀。長(cháng)期來看，随著(zhe)滅活疫苗有效期臨近以及病毒變異加速，在2021年底2022年初國(guó)内可能(néng)會(huì)出現第二輪疫苗需求的高峰。mRNA的應用前景非常廣闊。除了能(néng)夠用于預防傳染性疾病，mRNA疫苗也爲治療腫瘤、免疫疾病帶來了新的星火。在新冠疫情前，國(guó)際mRNA廠商的研究重點集中在腫瘤的治療上。目前國(guó)際mRNA疫苗三巨頭爲：BioNTech、CureVac、Moderna，均布局了多條針對(duì)腫瘤的管線。除傳染病和腫瘤免疫疾病外，mRNA疫苗在許多基因相關的疾病中都(dōu)有開(kāi)發(fā)潛能(néng)。在後(hòu)新冠疫情時(shí)代，mRNA疫苗仍舊具備大幅增長(cháng)的潛力。mRNA疫苗的技術壁壘在于序列設計和遞送系統。序列設計需要公司擁有大量長(cháng)期的數據積累，不斷訓練優化平台。優秀的序列設計能(néng)夠提高mRNA在體内的留存和作用時(shí)間，降低免疫原性，使mRNA序列更高效地表達抗原蛋白。遞送系統則是mRNA的運載火箭，負責將(jiāng)mRNA成(chéng)分完整地運送至目标靶點，并且在合适的時(shí)機和環境條件下及時(shí)釋放。同時(shí)，遞送載體需要經(jīng)過(guò)人體免疫系統的層層保護，容易引起(qǐ)過(guò)敏等免疫反應，傷害疫苗的安全性。遞送系統還(hái)很大程度決定了mRNA疫苗的儲藏條件和儲藏時(shí)限。目前擁有此技術的公司非常稀少，同時(shí)具有專利保護壁壘，是mRNA疫苗行業“卡脖子”的技術之一。艾博生物、斯微生物是國(guó)産mRNA疫苗進(jìn)展最快的兩(liǎng)家企業，除此之外，複星醫藥獲得了BioNTech新冠疫苗大中華區的代理，mRNA新冠疫苗能(néng)否爲公司創造盈利值得持續關注。
免疫系統及疫苗工作原理
免疫系統概覽人體免疫系統是一個以功能(néng)作爲定義的系統，而非由器官作爲定義的系統。其中包含皮膚、黏膜等物理屏障，肝髒等器官分泌的蛋白化學(xué)物質，也包括巨噬細胞、T細胞等生物類保護分子。免疫系統可分爲固有性和獲得性免疫。固有性免疫是人體天生帶有的免疫系統，具有非特異性、反應快速等特點。獲得性免疫則具有特異性，在首次感染時(shí)反應較慢。一般情況下，抵禦外源性入侵物質的第一道(dào)防線是固有性免疫。固有免疫中又可分爲外部防禦和内部防禦。外部防禦的典型是皮膚以及黏膜，是人體整套防禦系統的排頭兵。若外部防禦被突破，内部防禦將(jiāng)築起(qǐ)第二道(dào)防線，其中包括吞噬細胞、抗微生物蛋白質、自然殺手細胞（NKcell）等。若固有免疫無法成(chéng)功防禦入侵，獲得性免疫則會(huì)啓動。由于獲得性免疫具有特異性，因此針對(duì)特定入侵物質的防禦效果較爲明顯。常見的獲得性免疫可分爲體液免疫和細胞免疫。目前，幾乎所有疫苗的最終目的都(dōu)是激活此處所提到的獲得性免疫。
獲得性免疫作用原理如其名，獲得性免疫指後(hòu)天得到的免疫。具體可分爲體液免疫和細胞免疫。體液免疫的核心細胞是B細胞（B cell）。原始B細胞在接觸到外源性抗原後(hòu)便被激活，并根據抗原成(chéng)長(cháng)分化爲特異性B細胞，開(kāi)始分泌特異性抗體。抗體能(néng)夠識别入侵病原體表面(miàn)的抗原，并與其結合。抗體本身沒(méi)有殺死病原體的物質，但它能(néng)夠與病原體結合使其失去感染其他細胞的能(néng)力，同時(shí)引導其他免疫細胞，例如巨噬細胞，將(jiāng)病原體吞噬，一些抗體能(néng)加速病原體細胞的分解。根據克隆選擇理論（thecolonal selection theory），病原體被殺滅後(hòu)，特異化B細胞會(huì)繼續留在體内，成(chéng)爲免疫系統的一段“記憶”。若再次遇到相同抗原時(shí)，留存的B細胞便能(néng)快速擴增、分泌抗體，而不需重新從原始B細胞開(kāi)始分化。因此，首次感染時(shí)，B細胞特異免疫反應較慢；而後(hòu)二次感染時(shí)，B細胞特異免疫反應速度則非常迅速。同時(shí)，由于特異性B細胞會(huì)留存于體内，抗原出現頻率越頻繁，針對(duì)此抗原的特異性B細胞擴增數量越多，因此，特異免疫的反應也會(huì)越來越快越來越強。這(zhè)是許多疫苗需要多劑次加強的原因。
細胞主導免疫的核心細胞是T細胞（T cell）。T細胞分爲2類：輔助T細胞（CD4+）和殺手T細胞（CD8+）。當外源性蛋白質進(jìn)入體内，部分蛋白會(huì)被抗原呈遞細胞（Antigen Presenbting Cell，APC）捕捉。常見的APC包括樹突細胞（DendriticCell，DC）、B細胞等。APC通過(guò)TLR（Toll-Like Receptor）分辨是否是外來抗原。若識别結果爲外來抗原，APC會(huì)將(jiāng)抗原片段以抗原-MHC結合體的形式暴露在APC細胞膜表面(miàn)。當輔助T細胞的受體（TCR）與MHC-抗原結合時(shí)，輔助T細胞會(huì)開(kāi)始複制并釋放細胞素，激活B細胞和殺手T細胞。殺手T細胞被激活後(hòu)通過(guò)MHC結構與APC結合，并釋放穿孔素和顆粒酶。穿孔素會(huì)附著(zhe)在目标細胞膜上形成(chéng)穿孔，顆粒酶通過(guò)穿孔進(jìn)入細胞内部溶解細胞。當病原體消滅後(hòu)，部分CD4+和CD8+T細胞會(huì)繼續留在體内，稱爲記憶T細胞。與記憶B細胞類似，記憶T細胞擁有對(duì)抗原的特異性。若未來遭遇相同的外來抗原，T細胞能(néng)夠迅速擴增激活，殺滅入侵的病原體。總體而言，獲得性免疫的激發(fā)來源于對(duì)抗原的識别。當某一病原體首次入侵時(shí)時(shí)，由于沒(méi)有現成(chéng)的特異化B細胞和T細胞，獲得性免疫的應答時(shí)間較長(cháng)。原始B細胞和T細胞需要時(shí)間分化形成(chéng)特異性免疫細胞。在完成(chéng)首次殺滅後(hòu)，部分特異化的B細胞和T細胞會(huì)留存于體内成(chéng)爲記憶B細胞、記憶T細胞。若未來再次遭遇相同抗原入侵，無需原始B/T細胞重新分化，記憶B細胞和T細胞將(jiāng)自我擴增、激活，迅速啓動免疫應答。
疫苗一般性原理疫苗的目的是讓人體形成(chéng)特異性的記憶B細胞和記憶T細胞。在免疫記憶形成(chéng)後(hòu)，若人體遭到此病原體襲擊，獲得性免疫能(néng)夠迅速應答，在病原體大規模感染其他細胞前，將(jiāng)病原體和已被感染的細胞殺滅。目前，絕大部分疫苗的邏輯是通過(guò)遞送抗原，使人體自發(fā)形成(chéng)特異性免疫反應。相較于直接注射抗體或特異性T細胞，人體自發(fā)形成(chéng)的免疫具有更好(hǎo)的持續性，同時(shí)免疫原性更低。直接注射的外源性抗體或T細胞本質上也屬于外來物質，在人體内容易遭受免疫系統攻擊。同時(shí)，抗體和T細胞本身具有半衰期，免疫有效時(shí)間短。由于直接注射的抗體或T細胞無法成(chéng)爲人體免疫記憶的一部分，因此，人體不能(néng)直接複制注射進(jìn)入的抗體或T細胞，所以無法在遭遇抗原時(shí)快速擴增，免疫反應較弱。直接遞送抗體或T細胞的做法不适用于預防領域，但在部分治療領域能(néng)夠發(fā)揮作用。目前關注度較高的抗體藥便是將(jiāng)人爲制造或編輯的抗體導入人體内，直接由注入的抗體對(duì)特定細胞進(jìn)行殺傷或抑制。CAR-T療法則是直接遞送經(jīng)過(guò)人爲編輯的T細胞（稱爲CAR-T細胞）進(jìn)入體内，由這(zhè)部分改裝過(guò)的CAR-T細胞直接殺傷目标細胞（例如腫瘤細胞）。疫苗通過(guò)遞送抗原激發(fā)人體特異性免疫反應。但與自然界中病原體入侵形成(chéng)免疫記憶不同，疫苗往往隻遞送無毒無害的某一抗原片段進(jìn)入人體。抗原本身是無害的，可視作一種(zhǒng)标識，供免疫細胞進(jìn)行識别。因此，疫苗本身并不帶有毒性。
mRNA疫苗mRNA疫苗是一種(zhǒng)核酸疫苗，通過(guò)將(jiāng)病毒的部分mRNA片段注入人體細胞内産生抗原，再由此激發(fā)特異性免疫反應，達到形成(chéng)免疫記憶的效果。
DNA是存儲人體遺傳信息的載體。人體内絕大部分細胞都(dōu)帶有DNA。但是DNA本身無法直接對(duì)人體産生影響，各類蛋白質才是能(néng)夠左右表象的物質（例如：抗原、激素）。DNA需要轉化爲蛋白質才能(néng)夠將(jiāng)遺傳信息表達出來。整個DNA轉化爲蛋白質的過(guò)程分爲兩(liǎng)大步，第一步：DNA轉化爲mRNA，這(zhè)一步驟稱爲轉錄（transcription），發(fā)生在細胞核内；第二步：mRNA轉化爲蛋白質，這(zhè)一步驟稱爲轉譯（translation），發(fā)生在細胞質中。可以看到，mRNA是DNA轉化爲蛋白質的中間體，這(zhè)也是它名稱的由來，即信使RNA（messenger RNA）。通俗來講，DNA類似于底稿，DNA發(fā)生的改變會(huì)一直存在于體内，由此細胞分裂新産生的細胞也會(huì)繼承這(zhè)些改變，因此DNA的改變有很大概率會(huì)伴随一生，其中性細胞中DNA的變化甚至能(néng)夠遺傳至下一代。mRNA類似于說(shuō)明書，能(néng)夠指導自身細胞生産出特定的蛋白，但是mRNA的改變不會(huì)被分裂産生的新細胞繼承，也不會(huì)遺傳至下一代個體中。蛋白則是最終生産得到的工具，對(duì)生物個體的各項指标直接産生作用。同樣地，蛋白不會(huì)被繼承或遺傳。這(zhè)一條轉錄轉譯鏈被稱爲生物學(xué)“中心法則”。mRNA疫苗利用了兩(liǎng)步表達的機理，使疫苗在不改變DNA序列的同時(shí)，爲人體免疫系統的激活提供更準确的抗原蛋白以及更持久的抗原體内留存時(shí)間，使被激活的特異性免疫更精準，同時(shí)免疫效果得到鞏固。具體來分析mRNA新冠疫苗的機理。mRNA疫苗中的mRNA片段編碼新冠病毒表面(miàn)的某些蛋白或受體，例如刺突蛋白（S蛋白）。疫苗遞送人工編輯後(hòu)的mRNA進(jìn)入人體細胞，在體内“借用”人體自身細胞轉譯mRNA爲蛋白質。此類mRNA在經(jīng)過(guò)轉譯後(hòu)會(huì)表達成(chéng)爲病毒所具有的某種(zhǒng)抗原蛋白。雖然産生的抗原是由自身細胞制造，但由于其氨基酸序列具有外源性，APC中的TLR并不識别此段序列，因此仍舊會(huì)激發(fā)B細胞和T細胞針對(duì)此抗原蛋白的特異性免疫反應，并建立免疫記憶。
如今，病毒遺傳信息序列的解碼和反向(xiàng)序列合成(chéng)已不是難題。如何將(jiāng)合成(chéng)好(hǎo)的mRNA序列遞送進(jìn)入人體細胞變成(chéng)了mRNA疫苗研發(fā)的重要挑戰之一。人體細胞結構從外至内可分爲細胞膜（cellmembrane）、細胞質（cytoplasm）、細胞核（nucleus）。mRNA轉譯成(chéng)蛋白質的過(guò)程發(fā)生在細胞質中，因此，mRNA疫苗要發(fā)揮作用，必須先將(jiāng)編輯好(hǎo)的mRNA轉遞進(jìn)細胞質中。進(jìn)入細胞質需要通過(guò)細胞膜，細胞膜由磷脂雙分子層構成(chéng)，磷脂分子頭部具有親水性，尾部具有疏水性，兩(liǎng)層磷脂尾部相對(duì)形成(chéng)雙分子層，能(néng)夠有效控制水分子、離子、大分子物質通過(guò)。mRNA作爲大分子（300-5000kDa），在不破壞細胞膜的前提下，進(jìn)出細胞隻能(néng)以内含體（endosome）通過(guò)胞吞作用（endocytosis）。通常情況下，内含體進(jìn)入細胞質後(hòu)，會(huì)被直接送至溶酶體（lysosome）進(jìn)行分解。爲保證mRNA在轉譯前保持完整性，mRNA需要在内含體與溶酶體結合前打破内含體包膜（endosomaldisruption）并逃離。逃離内含體進(jìn)入細胞質後(hòu)，mRNA便會(huì)在細胞質内遊動，直至到達核糖體（ribosome）并在
此轉譯爲肽鏈，最終折疊成(chéng)爲蛋白質。對(duì)于mRNA疫苗和藥物，遞送系統有兩(liǎng)大職責：一是有效包裹和保護mRNA在到達靶點前維持穩定，二是幫助mRNA有效成(chéng)分進(jìn)入細胞，三是在mRNA到達溶酶體前將(jiāng)其釋放進(jìn)入細胞質中。LNP是目前最具潛力的遞送載體之一。LNP（Lipid Nanoparticle）是脂質微粒的總稱，其中又包括脂質膠團（micelle）、脂質體（liposome）等。LNP與細胞膜的組成(chéng)成(chéng)分相似，均由脂質分子構成(chéng)。脂質分子的兩(liǎng)條長(cháng)尾通常呈平行狀态，在此狀态下，脂質形成(chéng)的雙分子層穩定。在進(jìn)入細胞質酸性環境後(hòu)，部分脂質的頭部質子化，呈現陽離子形态，與其他陰性離子态的脂質分子相吸引，尾部張開(kāi)。原本雙分子層的形式被破壞，形成(chéng)頭部聚集在一起(qǐ)的環狀。之前包裹在内的mRNA便可逃逸出内含體，進(jìn)入細胞質等待轉譯。
爲了提高載體對(duì)包裹成(chéng)分的保護能(néng)力，通過(guò)在載體外部連接PEG可以進(jìn)一步增強載體的穩定性。
mRNA疫苗相較于其他技術路徑疫苗的優劣勢分析
（1）mRNA疫苗 vs. 滅活疫苗：具有明顯的免疫保護力優勢與傳統滅活疫苗、裂解疫苗相比，mRNA疫苗激活特異免疫的路徑不相同。傳統疫苗激活特異性免疫的方式是直接將(jiāng)抗原蛋白注射進(jìn)入人體，引起(qǐ)免疫反應；而mRNA是將(jiāng)編碼病毒抗原的mRNA注入體内，由人體自身細胞産生對(duì)應的抗原，以此激活特異性免疫。理論分析，mRNA疫苗能(néng)夠呈現更多的抗原，同時(shí)能(néng)更持久地激活鞏固特異性免疫。原因在于，傳統滅活疫苗的抗原呈遞數量是一定的，即最終到達體内引起(qǐ)免疫反應的抗原數量隻能(néng)夠小于或等于疫苗中含有的抗原數量。同時(shí)，滅活疫苗呈遞抗原的過(guò)程是一次性的，注射時(shí)疫苗呈遞的抗原即爲所有抗原，這(zhè)些抗原的降解時(shí)長(cháng)即爲持續激活免疫的時(shí)長(cháng)，此後(hòu)不會(huì)有新增抗原。而mRNA疫苗抗原呈遞的過(guò)程是可短暫持續的，呈遞的mRNA可指導多個核糖體産生抗原蛋白，直至mRNA 降解。由于細胞能(néng)夠不斷根據mRNA生産抗原蛋白，因此抗原數量受疫苗劑量所限制較小，從時(shí)間維度上看，抗原不會(huì)在短時(shí)間内迅速被消耗完畢。抗原數量水平越高、保持時(shí)長(cháng)越長(cháng)，形成(chéng)的特異性免疫記憶越強烈，免疫應答更快、持續時(shí)間越長(cháng)。
（2）mRNA疫苗 vs. DNA疫苗：更高效，逆轉錄風險較小與核酸疫苗中另一路徑的DNA疫苗相比，mRNA疫苗更有效也更安全。DNA疫苗需要將(jiāng)包裹的有效成(chéng)分遞送通過(guò)兩(liǎng)層屏障：細胞膜和細胞核膜，最終進(jìn)入細胞核内開(kāi)始抗原蛋白的表達。多層屏障導緻有效成(chéng)分難以進(jìn)入反應場所，免疫激活更難。同時(shí)，由于DNA疫苗呈遞的有效成(chéng)分需要進(jìn)入細胞核内，導緻外源遺傳片段逆轉錄進(jìn)入人體DNA的概率增加，引起(qǐ)腫瘤癌症的概率增加。相較而言，由于mRNA疫苗導入的外源物質不需進(jìn)入細胞核，發(fā)生外源遺傳片段逆轉錄進(jìn)入人體自身DNA的概率較小，因此引起(qǐ)腫瘤癌症的概率極小。
（3）mRNA疫苗 vs. 病毒載體疫苗：适用人群覆蓋全面(miàn)，逆轉錄風險較小，機會(huì)成(chéng)本更低LNP爲遞送mRNA片段到達靶點、定點釋放提供了支持。另一大受到較高關注度的載體平台是病毒載體平台，常見的類别有腺病毒（Adenovirus）、腺相關病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）、慢病毒（lentivirus）。病毒載體通過(guò)去除病毒本身的有害物質，保留感染能(néng)力，將(jiāng)目标物質遞送進(jìn)入細胞内，由細胞産生抗原蛋白，進(jìn)而引起(qǐ)特異性免疫反應。病毒載體反應的一大缺陷是，若接種(zhǒng)者本身體内含有針對(duì)此病毒載體的抗體（如腺病毒、AAV、慢病毒，而非針對(duì)目标抗原的抗體），或在短時(shí)間内快速産生了抗體，則病毒載體疫苗無法將(jiāng)有效成(chéng)分遞送進(jìn)入預定的細胞質内。相比之下，LNP的結構由脂質分子構成(chéng)，載體引起(qǐ)免疫反應的幾率較小，能(néng)夠更有效地遞送有效成(chéng)分至目标靶點。除此之外，部分病毒平台有發(fā)生逆轉錄的概率，會(huì)將(jiāng)外源基因整合進(jìn)入人體DNA中，可能(néng)導緻腫瘤、免疫疾病等。同時(shí)，病毒載體疫苗具有更高的機會(huì)成(chéng)本。當人體接受病毒載體疫苗注射後(hòu)，體内會(huì)自動産生針對(duì)此載體的抗體和其他特異免疫反應。此後(hòu)再次運用相同或相似病毒載體作爲遞送系統給藥時(shí)（例如一些腫瘤治療藥物），會(huì)更容易遭到免疫系統的攻擊，難以成(chéng)功將(jiāng)藥物遞送至靶點。
mRNA新冠疫苗臨床數據解析：No pain, no gain
mRNA疫苗的臨床運用曆史始于2020年新冠疫情。根據WHO數據，截止2021年5月7日，全球共有15款mRNA疫苗在研，其中包括已納入WHO緊急使用名單（Emergency Use Listing，EUL）的2款mRNA疫苗：由輝瑞/BioNTech聯合研發(fā)的BNT162b2，以及由Moderna研發(fā)的mRNA-1273。
mRNA疫苗展現了令人振奮的保護率
2020年11月18日，輝瑞發(fā)布了BNT162b2的III期臨床試驗結果，結果顯示疫苗整體保護率高達95%。2021年3月31日，Moderna發(fā)布了mRNA-1273的III期臨床試驗結果，結果顯示疫苗整體保護率也達到94.1%，與BNT162b2的數據非常接近。2款mRNA疫苗同時(shí)展現出極爲優異的保護率，共同預示著(zhe)mRNA疫苗技術在激活免疫系統上的令人震驚的高效，也讓科學(xué)界對(duì)mRNA疫苗技術未來在其他疾病領域可能(néng)帶來的改變充滿期待。同時(shí)，mRNA疫苗在65歲及以上的老年群體中，仍能(néng)高效地激發(fā)免疫反應，保護率穩定在高水平。
（1）輝瑞/BioNTech mRNA疫苗（BNT162b2）有效性臨床試驗數據分爲兩(liǎng)部分。第一部分，樣本人群爲在實驗前或實驗開(kāi)始時(shí)均未感染新冠病毒的人群，本樣本人群共有36523人，其中疫苗組18198人，均接受2劑BNT162b2注射；另外18325人爲安慰劑組，接受2劑安慰劑注射。在完成(chéng)2劑接種(zhǒng)7天後(hòu)，疫苗組出現8例新冠感染者，安慰劑組出現162例，疫苗有效保護率達到95.0%。第二部分樣本人群包括感染和未感染新冠病毒的人群。樣本人數40137人，其中疫苗組19965人，安慰劑組 18325人。在完成(chéng)2劑接種(zhǒng)7天後(hòu)，疫苗組中出現9例新冠感染者，安慰劑組169例。疫苗有效保護率達到94.6%。
根據年齡段劃分，BNT162b2對(duì)16-64歲人群的保護率爲95.1%，對(duì)65歲及以上的老年群體保護率則維持在了94.7%。數據顯示了mRNA疫苗在人群中激活免疫系統的能(néng)力基本不受接種(zhǒng)者年齡的影響。
（2）Moderna mRNA疫苗（mRNA-1273）有效性全球領先上市的另一款mRNA新冠疫苗是Moderna公司與美國(guó)國(guó)家過(guò)敏及傳染疾病研究所（NIAID）研發(fā)的mRNA-1273。這(zhè)款疫苗的技術路徑與輝瑞/BioNTech的mRNA疫苗相同，臨床結果也展現了令人振奮的保護率，以及較低的不良反應發(fā)生概率。根據Moderna公司給醫療服務機構的事(shì)實陳述，mRNA-1273的保護率達到約94.1%（95%CI：89.3%-96.8%）。在針對(duì)18歲以上人群的臨床試驗中，科學(xué)家將(jiāng)樣本人群分爲兩(liǎng)組：疫苗組14134人，均接受2劑mRNA-1273注射；另外14073人爲安慰劑組，接受安慰劑注射。在完成(chéng)第2劑接種(zhǒng)14天後(hòu)，疫苗組中出現新冠病例11例，每年每千人病例數爲3.328；安慰劑對(duì)照組中出現新冠病例185例，每年每千人病例數爲56.510。由此測得，疫苗保護率約爲94.1%，與輝瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗臨床有效率非常相近。Moderna和輝瑞/BioNTech mRNA疫苗的臨床實驗結果都(dōu)顯示出采用mRNA技術路徑的疫苗具有極高的有效性。
本次臨床試驗的樣本人群中包含了65歲及以上的老年人群，疫苗組中有3583位老年人，其中出現4例新冠感染；安慰劑組中有3552位老年人，其中出現29例新冠感染。因此，mRNA-1273對(duì)于65歲及以上的人群的有效保護率爲86.4%，表現仍舊非常優秀。
（3）國(guó)藥集團滅活疫苗（WIV04/HB02）有效性爲了更直觀地展現mRNA疫苗與傳統疫苗在不同指标上的差别，我們在此引用使用最爲廣泛的滅活型疫苗進(jìn)行對(duì)比。國(guó)藥集團及北京生物研究所、武漢生物研究所共同研發(fā)的WIV04和HB02是2款最先上市的傳統滅活疫苗。2021年5月26日，JAMA發(fā)布了國(guó)藥集團2款滅活新冠疫苗的臨床III期結果。臨床結果展現了不錯的保護率，整體保護率均在70%以上，遠遠超出了世界衛生組織50%的要求。具體數據如下：接種(zhǒng)WIV04 的12743人中，出現26例新冠感染；接種(zhǒng)HB02的12726人中，出現21例新冠感染；安慰劑組共12737人，出現95例新冠感染。由此可計算得到WIV04的保護率爲72.8%（95%CI：58.1-82.4），HB02的保護率爲78.1%（95%CI：64.8-86.3）。2款滅活疫苗整體保護率相近，但是與2款mRNA疫苗>90%的保護率相比，仍舊略遜一籌。
mRNA疫苗不良反應：短期反應略高于傳統疫苗，需要時(shí)間驗證長(cháng)期安全性
除了有效保護率外，疫苗的另一重要指标是不良反應發(fā)生的種(zhǒng)類和概率。總體來說(shuō)，滅活疫苗因其成(chéng)熟的技術和研發(fā)生産經(jīng)驗，不良反應發(fā)生頻率較低，反應程度也較爲溫和。mRNA疫苗則運用了全新的技術，目前得到的安全數據隻反映了接種(zhǒng)後(hòu)短期内可能(néng)發(fā)生的不良反應，是否會(huì)對(duì)人體造成(chéng)長(cháng)期的影響還(hái)需要時(shí)間進(jìn)行長(cháng)期的觀察。從理論分析，mRNA疫苗通過(guò)使部分人體細胞表達外源抗原來激活免疫，除了抗原本身會(huì)引起(qǐ)免疫反應，這(zhè)部分表達抗原的自體細胞可能(néng)也會(huì)引起(qǐ)較強烈的免疫反應。滅活疫苗則是直接呈遞抗原，因此免疫反應較小。
（1）輝瑞/BioNTech mRNA疫苗（BNT162b2）安全性臨床試驗記錄了樣本人群每劑次接種(zhǒng)後(hòu)7天以内的不良反應，并將(jiāng)樣本人群分爲3個年齡階段：12-15歲、18-55歲、56歲及以上，以研究疫苗對(duì)青少年和老年人是否安全。總體來說(shuō)，第二次接種(zhǒng)後(hòu)絕大多數各類不良反應出現的概率均高于第一次接種(zhǒng)後(hòu)。局部不良反應中，注射處疼痛報告比例較高，第一次、第二次接種(zhǒng)後(hòu)報告疼痛的比例爲83.1%、77.8%（對(duì)應安慰劑組14.0%、11.7%），其中嚴重疼痛以緻于無法進(jìn)行日常活動的比例爲1.0%、1.2%（對(duì)應安慰劑組0.1%、0.0%）。系統性不良反應中報告最多的是頭痛和疲憊。在18-55歲主要年齡層的研究中，第一次接種(zhǒng)後(hòu)頭痛和疲憊的出現幾率分别爲41.9%、47.4%（對(duì)應安慰劑組33.7%、33.4%），第二次接種(zhǒng)後(hòu)的幾率分别爲51.7%、59.4%（對(duì)應安慰劑組24.1%、22.8%）。其他不良反應中，接種(zhǒng)第一劑疫苗後(hòu)，嘔吐、腹瀉出現的概率分别爲1.2%、11.1%，但安慰劑組的對(duì)應概率也分别達到1.2%、11.7%，不良反應出現概率與疫苗組持平甚至更高，因此無法判斷此類不良反應的出現是否和疫苗接種(zhǒng)有因果關系。相較于第一劑接種(zhǒng)，第二劑接種(zhǒng)後(hòu)出現不良反應的概率要更高，出現發(fā)熱的頻率達到15.8%（對(duì)應安慰劑組0.5%），發(fā)冷、肌肉疼痛和關節疼痛的出現頻率也較高，分别爲35.1%（對(duì)應安慰劑組3.8%）、37.3%（對(duì)應安慰劑組8.2%）、21.9%（對(duì)應安慰劑組5.2%）。
56歲及以上人群接種(zhǒng)疫苗後(hòu)不良反應的發(fā)生頻率并未顯示出疫苗會(huì)對(duì)老年群體造成(chéng)更嚴重的副作用，老年人群報告的不良反應發(fā)生頻率甚至略低于18-55歲年齡段的水平。不同種(zhǒng)類的不良反應發(fā)生規律與18-55歲年齡層類似，頭疼和疲憊的發(fā)生頻率較高。
12-15歲年齡層人群接種(zhǒng)疫苗後(hòu)不良反應的發(fā)生規律與其他兩(liǎng)個年齡層相似，不良反應發(fā)生概率略高于其他兩(liǎng)個年齡層。12-15歲年齡層人群接種(zhǒng)疫苗後(hòu)出現發(fā)熱的概率較高。接種(zhǒng)第一劑後(hòu)的發(fā)熱概率爲10.1%（對(duì)應安慰劑組1.1%），接種(zhǒng)第二劑後(hòu)的發(fā)熱概率爲19.6%（對(duì)應安慰劑組0.6%）。
根據CDC數據，截至2021年1月18日，接種(zhǒng)BNT162b2疫苗後(hòu)引起(qǐ)的過(guò)敏反應在每百萬人中僅出現5例，概率極低。
（2）Moderna mRNA疫苗（mRNA-1273）安全性Moderna mRNA-1273的臨床不良反應研究記錄了每劑次接種(zhǒng)後(hòu)7天以内的不良反應，將(jiāng)樣本人群分爲2個年齡階段：18-64歲、65歲及以上，同時(shí)每個年齡層中分爲疫苗組和安慰劑組。總體來說(shuō)，第二次接種(zhǒng)後(hòu)絕大多數各類不良反應出現的概率均高于第一次接種(zhǒng)後(hòu)。局部不良反應中，疼痛仍舊是占比最高的，第一次和第二次接種(zhǒng)後(hòu)報告疼痛的比例分别爲86.9%、89.9%（對(duì)應安慰劑組19.1%、18.7%）。其中三級疼痛報告比例分别爲3.2%、4.6%（對(duì)應安慰劑組0.2%、0.2%）。系統性不良反應中，疲憊報告比例仍舊最高，第一次和第二次接種(zhǒng)後(hòu)報告疲憊的比例分别爲38.4%、67.6%（對(duì)應安慰劑組28.8%、24.6%），與BNT162b2數據相近。不良反應種(zhǒng)類中，除注射處疼痛外，報告最多的不良反應是頭痛和疲憊。在18-55歲主要年齡層的研究中，第一次接種(zhǒng)後(hòu)頭痛和疲憊的出現幾率分别爲41.9%、47.4%（對(duì)應安慰劑組33.7%、33.4%），第二次接種(zhǒng)後(hòu)的幾率分别爲51.7%、59.4%（對(duì)應安慰劑組24.1%、22.8%）。其他不良反應中，接種(zhǒng)第一劑疫苗後(hòu)，嘔吐、腹瀉出現的概率分别爲1.2%、11.1%，但安慰劑組的對(duì)應概率也分别達到1.2%、11.7%，不良反應出現概率與疫苗組持平甚至更高，因此無法判斷此類不良反應的出現是否和疫苗接種(zhǒng)有因果關系。相較于第一劑接種(zhǒng)，第二劑接種(zhǒng)後(hòu)出現不良反應的概率要更高，出現發(fā)熱的頻率達到15.8%（對(duì)應安慰劑組0.5%），發(fā)冷、肌肉疼痛和關節疼痛的出現頻率也較高，分别爲35.1%（對(duì)應安慰劑組3.8%）、37.3%（對(duì)應安慰劑組8.2%）、21.9%（對(duì)應安慰劑組5.2%）。
65歲及以上人群接種(zhǒng)疫苗後(hòu)不良反應的發(fā)生規律與18-64歲年齡層類似，局部不良反應中疼痛的出現頻率較高，第一次和第二次注射後(hòu)出現概率分别爲74.0%、83.2%（對(duì)應安慰劑組12.8%、12.0%）。系統性反應中，頭疼和疲憊的發(fā)生頻率較高。第二劑接種(zhǒng)後(hòu)，發(fā)熱、發(fā)冷、肌肉關節疼痛等不良反應出現概率較第一劑接種(zhǒng)後(hòu)數據上升較爲明顯。
2款mRNA疫苗的III期臨床試驗不良反應數據方面(miàn)接近，局部反應中疼痛最爲普遍，在主要人群中第一劑次和第二劑次平均出現概率爲82.4%、85.0%（對(duì)應安慰劑組16.3%、15.6%）。系統性不良反應中疲憊與頭痛出現比例較高，在18歲及以上人群接種(zhǒng)第二劑次後(hòu)，疲憊與頭痛的報告比例分别爲，三級及以上疲憊的出現概率平均爲7.68%（對(duì)應安慰劑組0.67%），三級及以上頭痛的出現概率爲3.99%（對(duì)應安慰劑組0.99%）。
（3）國(guó)藥集團滅活疫苗（WIV04/HB02）安全性傳統疫苗例如滅活疫苗相較而言較爲安全，不良反應出現頻率低。滅活疫苗采用的技術路徑相對(duì)簡易，外源物質不需要進(jìn)入細胞（mRNA需要進(jìn)入細胞質），因此激發(fā)的免疫反應較溫和。從臨床數據來看，滅活疫苗這(zhè)一技術路徑已經(jīng)過(guò)長(cháng)期不同種(zhǒng)類疫苗的驗證，并未發(fā)現長(cháng)期對(duì)人體有負面(miàn)影響。由于統計标準不同，從國(guó)藥集團2款滅活疫苗的III期臨床數據中，我們摘取了第一劑接種(zhǒng)後(hòu)0-28天内（期間部分樣本人群接種(zhǒng)了第二劑疫苗）發(fā)生的不良反應報告。發(fā)生最普遍的仍舊是疼痛，平均發(fā)生頻率爲21.8%（對(duì)應安慰劑組27.9%），顯著低于mRNA疫苗80%左右（對(duì)應安慰劑組15%左右）的水平，并且疫苗組數據小于對(duì)照組數據。系統性不良反應中，報告頻率較高的是疲憊與頭痛，分别爲11.3%、13.4%（對(duì)應安慰劑組10.8%、13.0%），其中三級疲憊與頭痛報告比例分别爲1.1%、1.0%（對(duì)應安慰劑組<0.1%、<0.1%），顯著低于mRNA疫苗數據。
從不良反應發(fā)生比例來看，滅活疫苗接種(zhǒng)後(hòu)短期内各項不良反應發(fā)生比例明顯低于mRNA疫苗。雖然三款疫苗臨床試驗對(duì)于不良反應的定義不同，對(duì)照組不同，數據收集周期有差别，但數據上巨大的差異仍能(néng)或多或少地體現出mRNA疫苗會(huì)帶來較多較強烈的不适。發(fā)熱，作爲能(néng)夠進(jìn)行橫向(xiàng)量化對(duì)比的不良反應之一，在接種(zhǒng)mRNA疫苗後(hòu)出現頻率遠遠高于接種(zhǒng)滅活疫苗後(hòu)的頻率。接種(zhǒng)滅活疫苗後(hòu)發(fā)熱（38.0°C以上）的發(fā)生比例平均爲0.4%，38.5°C以上的發(fā)生比例爲0.2%；接種(zhǒng)mRNA疫苗後(hòu)發(fā)熱（38.0°C以上）的平均發(fā)生比例爲17.1%，39°C及以上的平均發(fā)生比例爲1.7%，均高于滅活疫苗的對(duì)應數據。
mRNA疫苗臨床數據特點：No pain，no gain
mRNA疫苗同時(shí)具有高保護率和相對(duì)更多的不良反應。英美俗語“Nopain, no gain” （“沒(méi)有痛苦便沒(méi)有收獲”），貼切地形容了mRNA疫苗的特點。
mRNA疫苗對(duì)新冠病毒的保護率高達94%以上，國(guó)藥傳統滅活疫苗的保護率雖遠遠高于WHO和FDA建議标準的50%，但不足80%，與mRNA疫苗差距明顯。
款mRNA疫苗均對(duì)64歲以上的老年人群展現了非常可觀的保護率。BioNTech的BNT162b2對(duì)64歲以上群體的保護率爲94.7%，僅比16-64歲群體數據低0.4%。Moderna的mRNA1273對(duì)64歲以上人群的保護率也高達86.4%，仍舊高于滅活疫苗的整體數據。
mRNA疫苗嚴重/緻命性不良反應罕見但需關注mRNA疫苗的各項不良反應發(fā)生率都(dōu)較爲明顯地高出滅活疫苗對(duì)應水平，會(huì)讓接種(zhǒng)者在短期内産生更多的不适感。但在臨床試驗中并未出現嚴重甚至緻命性的不良反應。各類新冠疫苗在真實世界中開(kāi)始運用後(hòu)，不出意外地，開(kāi)始出現一些此前在實驗階段未曾出現的不良反應，例如血栓伴血小闆減少症候群、心肌炎和心包炎等。根據美國(guó)CDC和FDA數據，截至2021年6月21日，美國(guó)共有3款新冠疫苗可供使用，分别爲2款mRNA疫苗（輝瑞/BioNTech、Moderna）和1款病毒載體疫苗（強生/楊森）。目前美國(guó)共接種(zhǒng)3.18億劑次新冠疫苗，其中病毒載體疫苗（強生）接種(zhǒng)劑次超1200萬劑次，mRNA疫苗超3億劑次。綜合3款新冠疫苗的數據，接種(zhǒng)後(hòu)發(fā)生過(guò)敏的概率爲每百萬人中2-5人（概率0.0002%-0.0005%）。美國(guó)疫苗不良反應報告系統（VAERS）目前接到有關心肌炎、心包炎的報告616起(qǐ)（發(fā)生概率0.0001%），CDC和FDA已确定其中393項，其中大部分發(fā)生在mRNA疫苗接種(zhǒng)後(hòu)，發(fā)生人群集中在男性30歲以下的青中年群體。CDC和FDA确定了有關接種(zhǒng)病毒載體新冠疫苗後(hòu)發(fā)生血栓伴血小闆減少症候群（TTS）的報告36例（發(fā)生概率<0.0003%），接種(zhǒng)ModernamRNA新冠疫苗後(hòu)發(fā)生TTS的報告1例。VAERS顯示接種(zhǒng)新冠疫苗後(hòu)出現死亡案例5479例（0.0017%），其中是否存在和疫苗的因果關系仍需進(jìn)一步觀察分析。mRNA疫苗與滅活疫苗各有優勢，但不可否認的是mRNA疫苗借著(zhe)新冠疫情的契機已經(jīng)展示了自己的臨床潛力，并且在研發(fā)和生産上也具有獨特的優勢，會(huì)在下文詳述。
新冠疫情爲mRNA疫苗登上舞台帶來機遇
mRNA疫苗效果初顯，免疫屏障減緩病例新增mRNA疫苗的臨床表現喜人，在現實生活中，mRNA疫苗的針對(duì)新冠病毒的有效保護性也得到了宏觀數據的支撐。部分國(guó)家大規模的疫苗接種(zhǒng)逐漸形成(chéng)了一道(dào)免疫屏障，新增新冠感染數量有明顯放緩的趨勢。美國(guó)是此前新冠疫情最爲橫行肆虐的國(guó)家。根據美國(guó)CDC數據，2020年12月美國(guó)月新增新冠病例619萬例；2021年1月新增達到627萬例，累計确診2613萬例，死亡病例數44.8萬人，是世界上累計确診最多，死亡病例數最多的國(guó)家。2020年12月下旬，輝瑞/BioNTech和Moderna的疫苗相繼獲得緊急使用準入。2021年1月20日，新任美國(guó)總統拜登上台，并于就(jiù)職第二天立即簽署了數條有關推動疫苗接種(zhǒng)的行政指令，并确定了“100天1億劑次接種(zhǒng)”的目标。2021年2月，美國(guó)累計接種(zhǒng)7524萬劑次，每一百人中有14.88人接種(zhǒng)了至少1劑次，每一百人中7.41人完成(chéng)了完整的疫苗接種(zhǒng)；3月，累計接種(zhǒng)1.48億劑次，每百人中有28.72人接種(zhǒng)至少一劑，15.97人完成(chéng)完整接種(zhǒng)。相應地，美國(guó)2月新增新冠病例數下跌至251萬例，降幅約60.0%；3月進(jìn)一步下降至175萬例，降幅約30.3%。數據直觀地反映了疫苗接種(zhǒng)率與新增新冠病例數之間相反的關系。雖然新增病例數的下降有許多其他因素，但是新冠疫苗毫無疑問是新增數量腰斬的一大主要因素，同時(shí)非常明顯地抑制了美國(guó)的第三波疫情。
短期：國(guó)産mRNA疫苗應聚焦海外放量新冠疫情爆發(fā)後(hòu)，國(guó)内各科研機構、企業迅速響應，開(kāi)始研發(fā)針對(duì)新冠病毒的疫苗，并且在短短不到兩(liǎng)年的時(shí)間内取得了亮眼的成(chéng)績。截至2021年6月4日，國(guó)内獲批上市的疫苗包括國(guó)藥與北京生物、武漢生物研制的滅活疫苗、科興的滅活疫苗、康泰生物的滅活疫苗、康希諾的腺病毒載體疫苗、智飛生物的重組蛋白疫苗。
短期内，國(guó)内新冠疫苗市場已被傳統的滅活疫苗占據。截至2021年6月4日，國(guó)内疫苗接種(zhǒng)劑次已達7億劑次。18-59歲年齡層爲新冠疫苗适齡人群，以2020年第七次全國(guó)人口普查數據爲标準，我國(guó)15-59歲人口約8.94億人。大部分适齡人群已接受第一劑注射。大部分疫苗需要多次接種(zhǒng)完成(chéng)完整的免疫過(guò)程，在此過(guò)程中，接種(zhǒng)同一廠家或技術路徑的疫苗能(néng)夠較爲穩妥地實現免疫激活的既定目标。目前沒(méi)有已完成(chéng)的臨床試驗可以證實接種(zhǒng)不同技術路徑的疫苗的安全性，或是能(néng)夠達到預定的免疫效果。因此，後(hòu)續疫苗很大可能(néng)仍會(huì)按照同一廠家同一路徑完成(chéng)接種(zhǒng)，短期内mRNA新冠疫苗在國(guó)内市場的空間有限。雖然國(guó)内市場已較爲飽和，但與此同時(shí)，海外疫情持續發(fā)酵。2021年3月，全球新增新冠确診人數1404萬例，4月新增2319萬例，累計确診人數也一路飙升。
美國(guó)疫情控制已經(jīng)證實了疫苗帶來的免疫屏障能(néng)夠有效降低新增病例數，建立覆蓋全球的免疫屏障是世界經(jīng)濟重回正常的必經(jīng)之路。由于全球新冠疫苗獲WHO緊急使用的種(zhǒng)類少，且産能(néng)有限，疫苗仍舊處于緊缺狀态，尤其是經(jīng)濟科技相對(duì)落後(hòu)的發(fā)展中國(guó)家。2021年5月，全球新冠疫苗累計接種(zhǒng)19.07億劑次，每百人中接種(zhǒng)至少1劑次的約10.73人。根據世界銀行數據，2019年全球15-64歲人群占比65.252%，若不考慮患有基礎疾病無法接種(zhǒng)的人群，則适齡人群中每百人未接種(zhǒng)任何疫苗的人數爲54.522人。全球人口爲77.95億，則未接種(zhǒng)任何新冠疫苗的适齡人數約爲42.50億人，以每人2劑次折算，則理論空間爲85.00億劑次。全球疫苗産能(néng)緊張，擁有疫苗技術和生産能(néng)力的國(guó)家十分有限，許多國(guó)家無法得到疫苗，尤其是經(jīng)濟科技較爲落後(hòu)的發(fā)展中國(guó)家。因此，新冠疫苗的海外市場有非常巨大的發(fā)展空間。
中長(cháng)期：病毒變異或削弱一代疫苗效力，mRNA疫苗可快速反應應對(duì)變異新冠的大範圍傳播增加了病毒變異的可能(néng)性。現有疫苗能(néng)否防範變異病毒成(chéng)爲社會(huì)關心的熱點之一。普通群衆對(duì)疫苗有效性感到擔憂，投資者則關心是否會(huì)影響現有疫苗的放量情況。針對(duì)這(zhè)一問題，mRNA疫苗效力遭到削弱的幅度有限，而對(duì)于傳統滅活疫苗將(jiāng)會(huì)是一個嚴峻挑戰。
病毒變異對(duì)現有mRNA疫苗的影響有限，幾乎沒(méi)有可能(néng)出現使疫苗完全失效的情況。現有mRNA疫苗以新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）爲抗原，人體産生的特異免疫會(huì)以刺突蛋白爲标志物，對(duì)表達此蛋白的細胞分子發(fā)動攻擊。因此，若刺突蛋白沒(méi)有發(fā)生顯著變異，疫苗激活的特異免疫仍能(néng)夠識别病毒，病毒其他部分發(fā)生變異并不會(huì)影響這(zhè)一識别過(guò)程。而刺突蛋白發(fā)生明顯變異并使病毒維持相同感染能(néng)力的幾率較小。刺突蛋白是新冠病毒打開(kāi)人體細胞的鑰匙，人體細胞上的對(duì)應受體則是鎖孔，隻有當鑰匙與鎖孔匹配時(shí)才能(néng)打開(kāi)細胞的大門。若鑰匙形狀明顯改變（刺突蛋白發(fā)生明顯變異），則大概率無法與鎖孔匹配，也就(jiù)無法入侵細胞。因此，刺突蛋白變異會(huì)改變病毒的感染機理，大概率造成(chéng)病毒感染能(néng)力喪失或減弱。通過(guò)錨定S蛋白，mRNA疫苗仍舊維持了部分針對(duì)變異病毒的保護性。長(cháng)期來看，mRNA疫苗也需要更新叠代，以更精準地适應新型變異病毒。mRNA疫苗的一大優勢是可以通過(guò)簡單的修改基因序列來産生不同的抗原。若病毒序列變異導緻現有疫苗有效率明顯下滑，mRNA疫苗廠商可以通過(guò)重新對(duì)病毒測序來确定變異後(hòu)的刺突蛋白序列，并以此制成(chéng)新的疫苗。此外，mRNA疫苗可以同時(shí)包含針對(duì)多種(zhǒng)不同病毒亞型的對(duì)應編碼，達到同時(shí)激發(fā)幾種(zhǒng)特異免疫的效果。
滅活疫苗依靠失去活性的整個病毒激發(fā)免疫反應。因此産生的免疫記憶并不錨定S蛋白，而是針對(duì)病毒攜帶的任意一種(zhǒng)或多種(zhǒng)抗原，因此每個接種(zhǒng)者産生的特異免疫都(dōu)不盡相同。因此，但病毒發(fā)生變異時(shí)，此前作爲病毒識别抓手的抗原有可能(néng)發(fā)生改變，導緻免疫系統無法識别出病毒。
國(guó)内大規模接種(zhǒng)的疫苗品種(zhǒng)爲滅活疫苗，根據上文分析，以SARS-CoV-2病毒爲目标靶點的第一代滅活疫苗在應對(duì)病毒的不斷變異中，效力會(huì)出現下降，造成(chéng)免疫逃逸的風險。同時(shí)，目前公認的滅活疫苗的保護期約6個月，根據我國(guó)新冠疫苗接種(zhǒng)劑次趨勢，2021年底將(jiāng)出現第二輪新冠疫苗的需求潮。國(guó)内新冠疫苗接種(zhǒng)次數趨勢如下：2021年3月27日突破1億劑次、4月21日突破2億劑次、5月9日突破3億劑次、5月16日突破4億劑次、5月24日突破5億劑次、5月30日突破6億劑次、6月3日突破7億劑次、6月8日突破8億劑次、6月15日突破9億劑次、6月20日突破10億劑次。每增加1億劑次的間隔分别爲25天、18天、7天、8天、6天、4天、4天、7天、5天，基本呈現出加速趨勢。根據全國(guó)第七次人口普查結果，15-59歲人口約8.94億人。以完整免疫需要接種(zhǒng)2劑次新冠疫苗爲标準，我國(guó)本輪新冠疫苗需求量約17.88億劑次。
由于缺失大部分數據，我們無法得知數據中有多少人已完成(chéng)整套接種(zhǒng)。僅有2021年6月10日當日數據提到截至當日完成(chéng)整套接種(zhǒng)流程的人數，約爲2.233億人。以2劑次爲标準，折算爲4.466億劑次，截至當日全國(guó)接種(zhǒng)劑次總數爲8.45億劑次，用于完成(chéng)整套接種(zhǒng)的劑次數占總接種(zhǒng)劑次數的26.42%。按照6個月保護期計算，截至2021年12月10日左右將(jiāng)有2.233億人需要第二輪新冠疫苗接種(zhǒng)。根據2021年6月10日數據，截至當日接種(zhǒng)了一劑次的人數爲3.984億人，這(zhè)一部分群體在2021年7月10日前將(jiāng)接種(zhǒng)第二劑次，并且在2022年1月10日前開(kāi)始進(jìn)行第二輪的接種(zhǒng)，屆時(shí)國(guó)内市場將(jiāng)有約4億劑次的新需求。
mRNA疫苗生産流程
第一步：DNA質粒制備mRNA疫苗的生産可分爲三大階段，一是DNA原液制備，二是mRNA原液的制備，三是利用脂質微粒進(jìn)行包封。在此，我們以輝瑞/BioNTech新冠疫苗BNT162b2的生産流程爲例進(jìn)行闡述。原液制備開(kāi)始于質粒構建。通常使用的DNA質粒爲環狀質粒，質粒上含有設計好(hǎo)的序列模塊，其中包括刺突蛋白編碼。利用電流打破細胞膜，并將(jiāng)環狀DNA質粒引入大腸杆菌。此後(hòu)，大腸杆菌被儲藏于含有大量營養物質的溶液中進(jìn)行繁殖擴增。大腸杆菌每20分鍾分裂一次，4天内可以得到數萬億DNA質粒。提取并純化DNA質粒，過(guò)濾溶液，去除細菌及其他物質。利用酶將(jiāng)純化後(hòu)的環狀DNA質粒切割爲鏈狀。將(jiāng)所得溶液分裝冷藏，通過(guò)質量控制環節，并運送至下一階段的生産加工場所。此階段生産過(guò)程耗時(shí)10天，若將(jiāng)質控和運輸環節納入考慮則共耗時(shí)約17天。
第二步：體外轉錄第二階段的目的是將(jiāng)DNA鏈轉化爲mRNA。上一步制備得到的DNA鏈與酶和核苷酸混合在10加侖容量的容器中，RNA聚合酶（RNA polymerase）會(huì)將(jiāng)DNA轉錄爲mRNA。這(zhè)一步驟被稱爲體外轉錄（IVT）。得到mRNA後(hòu)，DNA以及其他物質將(jiāng)被濾除，mRNA被裝進(jìn)購物袋大小的塑料包裝中，每袋含有約500萬到1000萬劑次的mRNA原料。經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò)質量控制和運輸到達下一生産環節，這(zhè)一階段的生産耗時(shí)約4天，質量控制和運輸耗時(shí)12天，共16天。
第三步：遞送系統裝載第三階段的流程目的是將(jiāng)mRNA包裹進(jìn)脂質載體（LNP）中。脂質懸浮于酒精溶液中，與mRNA接觸并將(jiāng)其包裹，兩(liǎng)種(zhǒng)物質通過(guò)相反電荷相吸引。之後(hòu)，原液經(jīng)過(guò)切向(xiàng)流過(guò)濾（TFF）濾除溶液中多餘的脂質、酒精等雜質，并制成(chéng)最終的mRNA疫苗溶液。此生産過(guò)程耗時(shí)約12天。輝瑞目前在一家位于密歇根的工廠進(jìn)行這(zhè)一階段的生産，生産場地面(miàn)積僅相當于一個能(néng)容納一輛汽車的車庫大小。場地内有100台混液裝置工作，在30小時(shí)内制造了300萬劑次的疫苗原液。此階段是mRNA疫苗生産的最大瓶頸之一，其中一個重要原因是市場上提供脂質的廠商有限，因此輝瑞已開(kāi)始自主研發(fā)制造脂質。但其中涉及的專利等問題仍舊爲這(zhè)一階段的放大生産蒙上了一層陰影。
第四步：灌裝檢驗在上述三個生産階段都(dōu)完成(chéng)後(hòu)，mRNA疫苗原液已完成(chéng)，隻待灌裝分發(fā)。輝瑞一管容器中包含6劑次的疫苗原液量。輝瑞位于密歇根州的工廠能(néng)夠在2天内完成(chéng)100萬劑次的灌裝。随後(hòu)，經(jīng)過(guò)2周的純淨度檢測及其他安全性檢測，疫苗便能(néng)銷往世界各地。此過(guò)程共花費約19天。以上所有生産灌裝環節耗時(shí)約64天。
mRNA疫苗兩(liǎng)大核心競争力：序列結構、遞送系統
以上我們分析了mRNA疫苗對(duì)于需求端相較于其他技術路徑疫苗的優勢與不足，可以确定的是，mRNA在需求端的吸引力正在不斷上升。那麼(me)在供給端，決定mRNA疫苗競争格局的要點與瓶頸集中在兩(liǎng)大因素上：mRNA序列結構和疫苗遞送系統。
mRNA序列結構決定抗原蛋白結構、免疫原性及穩定性
疫苗産生的抗原蛋白的序列以及穩定性決定了其激活的特異免疫的精确性和活性。而抗原蛋白的序列和結構則由mRNA序列影響和控制。因此，mRNA序列決定了疫苗的質量，也是mRNA疫苗廠商的核心競争力之一。上文中提到生物學(xué)“中心法則”：DNA轉錄爲mRNA轉譯爲蛋白質。事(shì)實上，mRNA中隻有部分片段會(huì)成(chéng)爲組成(chéng)蛋白質的序列，其餘部分則控制調節蛋白質的轉譯效率和結構。mRNA序列中，最終被轉譯成(chéng)爲蛋白質組成(chéng)序列的部分被稱爲編碼區域（translatedregion），編碼區域前後(hòu)分别有一個非轉譯區（untranslated region,UTR）。編碼區域決定了蛋白質中的氨基酸序列。編碼區域中三個堿基爲一組，稱爲密碼子（codon）。密碼子經(jīng)轉譯成(chéng)爲特定的氨基酸，氨基酸串聯後(hòu)形成(chéng)肽鏈，結構化後(hòu)成(chéng)爲蛋白質。部分密碼子組合會(huì)轉譯成(chéng)同一種(zhǒng)氨基酸（同義密碼子Synonymouscodon），但在不同生物族群中，會(huì)存在對(duì)某一密碼子組的偏好(hǎo)，此密碼子組合的免疫原性較小，不易遭到酶類的攻擊，而它的同義密碼子則可能(néng)引起(qǐ)過(guò)敏反應并且導緻質量下降。例如CAA、CAG均對(duì)應谷氨酰胺（Gln），但人類基因組中使用CAG更頻繁，頻率達到73%。因此CAA相較而言更有可能(néng)觸發(fā)免疫反應。因此，mRNA疫苗需要選擇最接近人源性的同義密碼子，規避可能(néng)引起(qǐ)過(guò)敏反應的組合以保證安全性和轉譯質量。非轉譯區則調控mRNA和蛋白質的穩定性以及表達效率。
mRNA序列是疫苗研發(fā)中的重點，也是行業内競争的核心。除了含有抗原蛋白編碼外，序列其他部分也直接影響mRNA疫苗的質量。編碼前後(hòu)的非轉譯區（UTR）負責調控轉譯以及蛋白表達，對(duì)mRNA的轉譯效率、半衰期、最高表達水平等數值有影響。轉譯效率可用來推斷相同單位mRNA疫苗産生抗原的速度、半衰期用以推斷mRNA能(néng)夠産生抗原蛋白的時(shí)間、表達累計最高水平用以推斷每單位mRNA在某一時(shí)刻能(néng)産生的抗原量的最高水平。同時(shí)，UTR中的GC水平、U水平均會(huì)影響mRNA的免疫原性，對(duì)疫苗的安全性和能(néng)否正常産生抗原造成(chéng)影響。UTR需要在DNA質粒建立時(shí)包含在序列中，屬于序列設計的一部分。3’端多聚A尾（poly-A tail；A指腺苷，4種(zhǒng)基礎核苷酸的一種(zhǒng)）位于mRNA尾部3’端，長(cháng)度約100-250單位。多聚A尾能(néng)夠提高mRNA的穩定性和轉譯效率。腺苷（A）能(néng)夠降低核糖核酸酶（RNases）的效率，以此減緩mRNA的降解速度。多聚A尾可在建立DNA質粒時(shí)直接包含于編碼中，也可在DNA轉錄爲mRNA後(hòu)通過(guò)聚合酶（poly-A polymerase，PAP）添加于mRNA尾部。
同時(shí)，位于mRNA最前端的5’帽結構對(duì)于降低mRNA免疫原性，增強穩定性和翻譯效率有正面(miàn)影響。5’帽結構是一個位于mRNA序列之前的反向(xiàng)7-甲基鳥苷（m7G）。在體外轉錄（IVT）過(guò)程中，mRNA5’端會(huì)含有三磷酸鹽部分，具有很強的免疫原性。若不去除這(zhè)一部分，當mRNA被遞送進(jìn)入人體細胞後(hòu)，mRNA會(huì)在細胞質中引起(qǐ)IFN-1免疫反應，無法在人體内正常轉譯産生蛋白抗原。加帽過(guò)程可在DNA轉錄爲mRNA的生産過(guò)程中或過(guò)程後(hòu)進(jìn)行，利用抗反向(xiàng)帽類似物（ARCA）將(jiāng)5’帽結構按正确方向(xiàng)固定在mRNA的5’端。但是此過(guò)程不能(néng)保證三磷酸鹽完全被去除，所以仍舊存在引起(qǐ)細胞内免疫反應的風險，因此加帽工藝對(duì)疫苗的安全性有直接影響。
遞送系統是目前産能(néng)擴張的瓶頸
LNP作爲遞送介質的工作原理已在上文闡述。作爲mRNA疫苗的傳遞介質的一大難點是mRNA以内含體的形式進(jìn)入細胞質後(hòu)，需要打破内含體包膜，釋放mRNA。目前LNP供應商較少，且其中專利糾紛因此成(chéng)爲mRNA新冠疫苗快速放量的一大掣肘。目前輝瑞/BioNTech以及Moderna所使用的LNP專利都(dōu)來源于一家名爲Arbutus的加拿大生物公司。Arbutus將(jiāng)其部分LNP專利租借給另外兩(liǎng)家公司Acuitas和Genevant，而這(zhè)兩(liǎng)家公司分别爲Moderna和BioNTech的LNP專利來源。
Acuitas于2013年取得了來自Arbutus的LNP授權，而後(hòu)Acuitas又將(jiāng)此授權進(jìn)一步轉租給Moderna公司。2016年，Arbutus與Acuitas針對(duì)這(zhè)一再授權行爲在加拿大法庭展開(kāi)了一次長(cháng)達2年的司法訴訟。2018年這(zhè)場訴訟畫上了句号，最終的訴訟結果是：“Acuitas轉讓給Moderna的4項非排他性疫苗授權是僅有的可以繼續留存的合法授權，且此4項授權隻能(néng)用于特定的病毒靶點。”然而，Moderna公司并不滿意此次判決，公司接連發(fā)起(qǐ)3項針對(duì)Arbutus的專利訴訟（IPR）：
除Moderna外，另一大mRNA廠商CureVac在2016年也從Acuitas獲得了LNP相關授權，目前暫未顯示CureVac被卷入相關的訴訟中。根據ipwatchdog的報道(dào)，2020年7月CureVac的SEC F-1登記表中表明此授權協議仍舊有效，因此CureVac與Acuitas的協議可能(néng)并不涉及來自Arbutus的再許可。
Arbutus及其最大控股股東Roivant于2018年4月剝離了Genevant公司，同時(shí)Arbutus將(jiāng)非HBV的LNP技術專利授權給Genevant公司，授權中包含了Moderna敗訴的‘069專利。作爲回報，Arbutus獲得Genevant公司40%股權（另60%股權屬于Roivant公司）。2018年7月，BioNTech于Genevant公司簽訂了一份授權及共同開(kāi)發(fā)協議。據稱此協議可能(néng)包括了後(hòu)續Moderna申訴的‘069專利。同時(shí)，Genevant和BioNTech公司共同承擔專利保護權。
BioNTech和Moderna的新冠疫苗中的LNP技術專利全部來自Arbutus。Moderna在新冠疫苗中使用的LNP技術大概率不包含在Acuitas被許可再授權的4個項目中，因此後(hòu)續是否會(huì)再次引起(qǐ)法律糾紛仍未可知。BioNTech從與Genevant合作中獲得的LNP授權則會(huì)受到Moderna訴訟的影響。在其他載體均有明顯劣勢的情況下，LNP是mRNA疫苗遞送的最佳選擇之一。因此，各廠商對(duì)LNP技術的掌握以及是否擁有相關專利成(chéng)爲了業内競争中極其重要的一環。廠商若無相關專利，則在競争中會(huì)處于被“卡脖子”的尴尬境地。因此，LNP技術專利決定了mRNA疫苗企業在業内競争中的地位。
mRNA疫苗有望爲腫瘤免疫疾病控制帶來新曙光
mRNA疫苗屬性契合腫瘤免疫疾病控制需求腫瘤以及免疫疾病一直是人類健康面(miàn)對(duì)的重大挑戰，科學(xué)家不斷地尋找能(néng)夠減緩乃至根治腫瘤或免疫疾病的治療方法。在治療後(hòu)，如何預防控制此類疾病的複發(fā)也是其中的重點課題之一。mRNA疫苗有可能(néng)給這(zhè)個懸而未決的問題帶來新解法。
mRNA疫苗能(néng)夠激發(fā)針對(duì)細胞的T細胞免疫mRNA疫苗除激活B細胞抗體免疫之外，還(hái)能(néng)夠激活T細胞抗體。在殺傷腫瘤細胞方面(miàn)，T細胞擁有更高的效率。mRNA疫苗通過(guò)自身細胞短暫持續産生外源蛋白，持續性地訓練加強特異免疫。持續性訓練能(néng)夠使人體内的記憶免疫細胞（包括B記憶細胞和T記憶細胞）維持在相對(duì)較高的水平。由于記憶免疫細胞基數大，在遇到目标抗原時(shí)，抗體和殺手T細胞的擴增速度也會(huì)大大提升，能(néng)夠更快速地反應。
mRNA疫苗能(néng)夠更精準地靶向(xiàng)特異免疫目标腫瘤或免疫疾病會(huì)分泌獨有的特定的抗原标識物，稱爲腫瘤相關抗原（TAA），我們可以篩選出此類抗原進(jìn)行測序、分析，將(jiāng)無毒害部分逆轉譯爲對(duì)應的mRNA序列。將(jiāng)此mRNA制成(chéng)疫苗，使自身細胞生産出抗原标識物，并以此激發(fā)對(duì)應的特異性免疫。由于mRNA疫苗中的編碼可以進(jìn)行編輯，可以準确地控制産生的抗原蛋白種(zhǒng)類和序列，選擇僅僅在腫瘤細胞中才會(huì)分泌的抗原蛋白标志物作爲靶點，避免誤傷其他正常細胞，使特異免疫精準地靶向(xiàng)腫瘤。
mRNA腫瘤疫苗研發(fā)情況目前全球領先的三大mRNA疫苗企業分别爲：Moderna、BioNTech、CureVac。
（1）ModernaModerna成(chéng)立于2010年，總部位于美國(guó)馬薩諸塞州劍橋市，位于美國(guó)兩(liǎng)大生物技術熱點地區之一，毗鄰MIT、哈佛大學(xué)。公司使命爲：將(jiāng)mRNA科學(xué)兌現，爲患者創造新一代變革藥物（Deliver on the promise of mRNA scienceto create a new generation of transformative medicines for patients.）。
- 技術平台助力序列研發(fā)，多平台全面(miàn)支持科學(xué)家研發(fā)工作。
Moderna擁有從研究發(fā)現到早期開(kāi)發(fā)的技術平台。研究平台中，SOFTWAREOF LIFE™ 使科學(xué)家能(néng)夠將(jiāng)想法推進(jìn)至開(kāi)發(fā)階段，爲這(zhè)一進(jìn)程提供支持服務，其中包括能(néng)夠快速大量提供mRNA的設備，讓科學(xué)家能(néng)夠進(jìn)行大量實驗。mRNA DesignStudio™利用算法爲mRNA的序列設計賦能(néng)。此平台能(néng)夠通過(guò)靶向(xiàng)蛋白反向(xiàng)模拟mRNA序列，并通過(guò)公司的生物信息算法進(jìn)行自動優化。科學(xué)家也可通過(guò)手動編輯更改mRNA序列。通過(guò)積累大量的數據，mRNA Design Studio™能(néng)夠不斷升級進(jìn)化mRNA設計算法，爲之後(hòu)的研發(fā)提供更大的幫助。公司早期開(kāi)發(fā)平台mRNA EARLYDEVELOPMENT ENGINE™能(néng)夠提供例如工藝開(kāi)發(fā)、GLP毒理研究、全球監管溝通、臨床試驗準備及運行的能(néng)力。平台將(jiāng)候選藥物繼續推進(jìn)至GLP毒理、人類概念驗證（PoC）階段。目前Moderna在馬薩諸塞州諾伍德有一家cGMP臨床中心，占地面(miàn)積約20萬平方英尺，每年能(néng)進(jìn)行超過(guò)100批次cGMP，能(néng)夠進(jìn)行GLP毒理研究以及臨床I期、II期。同時(shí)，公司在諾伍德集中了生産所需的環節，包括原材料和活性藥物成(chéng)分（API）的生産、配方設計、灌裝等能(néng)力。這(zhè)一集群優勢使研發(fā)工作能(néng)夠快速推進(jìn)。
- 研發(fā)管線包括預防性與治療性疫苗，引領疫苗應用新時(shí)代的到來。
Moderna目前擁有24個疫苗研發(fā)項目，其中包括了預防性疫苗，例如新冠疫苗、紮卡病毒疫苗等，以及治療性疫苗（主要爲腫瘤疫苗）。
（2）BioNTechBioNTech成(chéng)立于2008年。公司緻力于研發(fā)個人化的免疫治療方案。公司産品涵蓋了mRNA、細胞治療、抗體、小分子免疫調節劑等。公司目前共有31個項目在研，13項進(jìn)入臨床階段。
公司FixVac平台主要靶向(xiàng)在腫瘤中普遍有表達的抗原，優化mRNA序列以及RNA與遞送系統的結合。公司另一大平台iNeST則是針對(duì)患者個體的研發(fā)平台。通過(guò)直接采集的患者樣本來确定腫瘤突變序列，并據此預測RNA靶點，最終爲患者提供完全個人化的免疫治療方案。除此之外，BioNTech還(hái)擁有許多其他平台支撐公司提供創新的腫瘤、免疫、傳染疾病的解決方案。
- 公司在研管線集中于mRNA項目，同時(shí)抗體及小分子免疫調節劑已有項目進(jìn)入臨床。
BioNTech目前共有31項在研項目，13項已進(jìn)入臨床階段，其中包含9項mRNA治療、3項抗體治療、1項小分子免疫調節劑。
（3）CureVacCureVac成(chéng)立于2000年，是全球第一家成(chéng)功得到醫用mRNA的公司。與Moderna相似，CureVac同時(shí)布局了預防型和治療型疫苗，以及蛋白治療。公司目前共有14個項目在研，4項進(jìn)入臨床階段。
- 一站式mRNA治療，全面(miàn)布局藥物發(fā)現至生産所有環節。
CureVac擁有693項專利，從藥物發(fā)現至産品生産均可在公司内部完成(chéng)。公司擁有一家位于德國(guó)的GMP工廠。同時(shí)公司研發(fā)了流動生産車間The RNA Printer®，可快速應對(duì)疫情爆發(fā)，能(néng)夠緊急設置在醫院提供個人化的mRNA藥物。
- 加速推進(jìn)新冠疫苗研發(fā)，以适應病毒變異。
CureVac于2021年6月16日公布了公司第一代mRNA新冠疫苗CVnCoV的臨床IIb/III期數據。疫苗有效保護率僅爲約47%，并未達到設定目标。疫苗安全性則達到了預定目标。本次臨床試驗數據已提交歐洲藥物管理局（EMA），等待進(jìn)一步分析審核。随後(hòu)，公司于17日召開(kāi)了說(shuō)明會(huì)，對(duì)此次臨床數據進(jìn)行分析。分析認爲造成(chéng)第一代新冠疫苗CVnCoV保護率不理想的主要原因是病毒變異。公司對(duì)感染者所感染的新冠病毒進(jìn)行了基因分析，發(fā)現其中有29種(zhǒng)不同亞型的新冠病毒存在。在開(kāi)展臨床試驗的10個國(guó)家中，歐洲地區病例91%屬于Alpha型變異株，而拉丁美洲地區有多種(zhǒng)變異株流行，而公司用作靶點的新冠病毒原型（野生型）僅有不足1%。因此，公司認爲病毒不斷變異對(duì)研發(fā)工作帶來了不小的挑戰。同時(shí)，公司也與GSK合作開(kāi)始開(kāi)發(fā)第二代新冠疫苗CV2CoV，新一代疫苗將(jiāng)使用全新的mRNA序列，并考慮多種(zhǒng)病毒變異亞型。從目前的實驗結果來看，二代新冠疫苗激活免疫的速度更快，同時(shí)抗體滴度更高。公司預測新一代疫苗將(jiāng)于2021年第三季度進(jìn)入臨床階段。另一方面(miàn)，CureVac本次疫苗采用的儲藏溫度條件爲5攝氏度，遠遠寬松于已上市的BNT162b2和mRNA1273。高溫條件下，疫苗遞送系統的脂質成(chéng)分可能(néng)會(huì)發(fā)生變質、降解，本次不太理想的臨床實驗數據是否與此有關聯是業内科學(xué)家們正在讨論的話題之一。
投資策略：國(guó)内mRNA疫苗暫時(shí)空白，關注擁有核心技術的企業
國(guó)内暫未有mRNA獲批上市，這(zhè)一市場目前仍處于空白狀态。在第二輪新冠疫苗需求到來之際，國(guó)産mRNA疫苗的競争將(jiāng)會(huì)打響。根據上文所提，mRNA疫苗的兩(liǎng)大核心是序列設計和遞送系統，因此，我們建議重點關注同時(shí)擁有這(zhè)兩(liǎng)大核心技術的企業。目前國(guó)内市場中，mRNA疫苗研發(fā)進(jìn)展最快的是艾博生物與沃森生物、軍科院共同研發(fā)的ARCoV，以及複星醫藥由BioNTech引進(jìn)的BNT162b2。因此，我們推薦沃森生物以及取得了BioNTechmRNA新冠疫苗大中華區權利的複星醫藥。國(guó)内已有8家研發(fā)型mRNA疫苗企業，目前均處于起(qǐ)步階段。在認可mRNA疫苗潛力的前提下，建議留意各公司的研發(fā)及融資進(jìn)展。我們建議關注斯微生物和麗凡達生物。同時(shí)，我們也建議關注在疫苗領域擁有豐富臨床申報、生産制造、銷售能(néng)力的企業，這(zhè)些企業有望與研發(fā)企業開(kāi)展緊密的合作，優勢互補，并及時(shí)跟緊疫苗技術發(fā)展的潮流。
風險提示研發(fā)進(jìn)展不及預期、銷售不及預期、監管政策收緊風險。
沃森生物
深耕疫苗行業，緻力于打造中國(guó)第一款國(guó)産mRNA疫苗支撐評級的要點攜手艾博生物打造第一款國(guó)産mRNA疫苗。5月11日，公司公告與蘇州艾博生物簽署關于新冠mRNA疫苗的合作協議。艾博生物具有mRNA疫苗設計的核心技術，其CEO英博先生曾供職于國(guó)際mRNA疫苗巨頭Moderna。沃森生物則擁有臨床注冊、研究、産業化和營銷方面(miàn)的豐富經(jīng)驗。同日，墨西哥宣布將(jiāng)在5月底開(kāi)展此疫苗的III期臨床試驗。
聚焦前沿技術，提前布局新一代核酸類藥物。4月27日，上市公司與聖諾生物簽署了抗病毒核酸幹擾藥物的合作協議。聖諾生物負責完成(chéng)藥物的臨床申報所需的臨床前研究，公司獲得該藥物在中國(guó)大陸及港澳台地區的獨家權利。
13價肺炎疫苗開(kāi)始貢獻收入，國(guó)際化銷售錦上添花。2021Q1，子公司13價肺炎疫苗獲批簽發(fā)164.3萬瓶，達到2020年全年批簽發(fā)量的36.8%。同時(shí)，子公司與摩洛哥MarocVax達成(chéng)排他性協議。MarocVax保證在收到完整産品注冊檔案後(hòu)18個月内獲得上市許可。2021年，此疫苗于摩洛哥的銷量約爲200萬劑。技術轉移後(hòu)，MarocVax將(jiāng)繼續采購至少等同于200萬劑的疫苗原液。
估值我們預測2021-2023年公司可實現淨利潤13.62億元、18.30億元、21.64億元，對(duì)應EPS 0.87元、1.17元、1.38元。
評級面(miàn)臨的主要風險研發(fā)進(jìn)展不及預期；上市審批速度不及預期；銷售不及預期。
公司業績簡介沃森生物成(chéng)立于2001年，公司長(cháng)期在疫苗領域深耕，擁有豐富且領先的産品管線，包括13價肺炎結合疫苗和HPV疫苗。公司2020年實現營業收入29.39億元，同比增長(cháng)162.13%；歸母淨利潤10.03億元，同比增長(cháng)606.60%。2021年第一季度實現營業收入4.34億元，同比增長(cháng)286.45%；歸母淨利潤3215.88萬元，同比增長(cháng)277.50%。2021年第一季度，公司子公司玉溪沃森獲批簽發(fā)産品數量合計9,749,407劑，同比下滑10.14%。除百白破疫苗批簽發(fā)量出現較明顯下滑外，其餘品種(zhǒng)均實現了顯著的同比增長(cháng)，其中13價肺炎結合疫苗開(kāi)始放量，同比增長(cháng)1064.50%。
公司研發(fā)管線根據公司2021年一季報，目前共有6條研發(fā)管線，其中1項進(jìn)入申報生産階段，其餘5項處于臨床研究階段。其中2價HPV疫苗、9價HPV疫苗、mRNA新冠疫苗受到市場極高的關注。
攜手艾博生物打造第一款國(guó)産mRNA疫苗。5月11日，公司公告與蘇州艾博生物簽署合作協議，緻力于開(kāi)展新冠mRNA疫苗的臨床前、臨床研究并實施商業化生産。蘇州艾博生物具有mRNA疫苗設計的核心技術，其CEO英博先生曾供職于國(guó)際mRNA疫苗巨頭Moderna。沃森生物則擁有臨床注冊、研究、産業化和營銷方面(miàn)的豐富經(jīng)驗。公司與艾博生物、軍事(shì)科學(xué)研究院共同研發(fā)的mRNA新冠疫苗ARCoV是國(guó)内第一款獲批臨床的mRNA疫苗。目前，此款疫苗在國(guó)内進(jìn)行臨床II期實驗。6月15日，在由BioBAY主辦的核酸藥物研發(fā)論壇上，英博透露ARCoV正在啓動海外多中心III期臨床試驗，5月11日，墨西哥外交部長(cháng)埃布拉德宣布將(jiāng)在墨西哥開(kāi)展此疫苗的III期臨床試驗，預計志願者6000人，實驗將(jiāng)于5月31日開(kāi)始。ARCoV新冠mRNA疫苗的儲藏條件爲2-8攝氏度，相較于BNT162b2要求的-70攝氏度和mRNA1273的-20攝氏度更爲寬松。不過(guò)寬松的儲藏條件也相應地提高了對(duì)疫苗遞送系統要求，由于脂質易在高溫條件下發(fā)生變質、講解，因此需要密切關注ARCoV的有效期以及疫苗保護率是否會(huì)因此受到影響。
聚焦前沿技術，提前布局新一代核酸類藥物4月27日，上市公司與聖諾生物醫藥技術(蘇州)有限公司(簡稱“聖諾生物”)、Sirnaomics,Inc.(聖諾制藥有限公司,簡稱“美國(guó)聖諾”)簽署了抗病毒核酸幹擾藥物的合作協議。聖諾生物負責完成(chéng)藥物的臨床申報所需的臨床前研究，上市公司則獲得該藥物在中國(guó)大陸及港澳台地區的獨家權利，包括臨床開(kāi)發(fā)、注冊、生産制造和商業化銷售的許可權。公司將(jiāng)根據協議向(xiàng)聖諾生物支付500萬元預付款，3650萬元臨床前研發(fā)費用，以及藥物在不同臨床開(kāi)發(fā)階段的裡(lǐ)程碑付款和産品銷售分成(chéng)。核酸幹擾（RNA interference，RNAi）類藥物是新一代核酸藥物，通過(guò)“沉默”靶基因或基因中的片段産生臨床效果，在治療腫瘤、免疫疾病、傳染疾病、以及神經(jīng)退行性疾病中有廣闊的前景。RNAi中最重要的2種(zhǒng)物質分别爲miRNA和siRNA。在DNA轉錄産生mRNA後(hòu)，這(zhè)兩(liǎng)種(zhǒng)物質能(néng)夠快速指引RNA分解酶對(duì)生成(chéng)的mRNA進(jìn)行降解，阻止其進(jìn)一步轉譯爲能(néng)夠對(duì)生物活動産生影響的蛋白質，以此變相沉默特定的基因片段。美國(guó)FDA于2018年和2019年11月相繼批準了Alnylam兩(liǎng)款RNAi藥物的上市申請，适應症分别爲急性肝卟啉症、遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性引起(qǐ)的基因紊亂。聖諾生物本次與沃森生物的合作項目爲抗流感病毒的小幹擾核酸藥物STP702。STP702預定的給藥途徑爲霧化吸入，目前該項目在中美均處于IND準備階段。
13價肺炎疫苗開(kāi)始貢獻收入，國(guó)際化銷售錦上添花。2021年第一季度，控股子公司玉溪沃森的13價肺炎疫苗獲批簽發(fā)164.3萬瓶，以達到2020年全年批簽發(fā)量的36.8%。同時(shí)，子公司與摩洛哥MarocVax達成(chéng)排他性協議。雙方將(jiāng)先開(kāi)展成(chéng)品供應合作，同時(shí)進(jìn)行部分技術轉移。MarocVax保證在收到完整産品注冊檔案後(hòu)18個月内獲得上市許可。2021年，此疫苗于摩洛哥的銷量約爲200萬劑。技術轉移後(hòu)，MarocVax將(jiāng)繼續采購至少等同于200萬劑的疫苗原液。我們預測公司的13價肺炎疫苗將(jiāng)在2021年繼續放量，并成(chéng)爲公司的主要營收來源。
風險提示研發(fā)不及預期：mRNA疫苗的序列設計和遞送系統爲前沿技術，可供參考的成(chéng)功範例少，研發(fā)工作極其依賴公司研發(fā)團隊的能(néng)力。因此，有研發(fā)不及預期的可能(néng)性。
上市審批速度不及預期：上市及審批受政策和疫情影響。若疫情控制較好(hǎo)，病毒變異并未造成(chéng)現有疫苗明顯的免疫逃逸，則審批速度有可能(néng)放緩。
銷售不及預期：産品放量依賴市場需求，無論是對(duì)于新冠疫苗還(hái)是公司其他産品，需求的波動都(dōu)有可能(néng)造成(chéng)銷售的起(qǐ)伏。同時(shí)，競品或替代品的出現也有可能(néng)對(duì)銷售造成(chéng)沖擊。
複星醫藥
全面(miàn)布局創新，有望獲國(guó)内mRNA疫苗第一簽支撐評級的要點加速推進(jìn)複必泰mRNA疫苗國(guó)内落地。5月9日，公司公告子公司複星醫藥産業與BioNTech設立合資公司，以實現mRNA新冠疫苗産品的本地化生産及商業化。雙方分别認繳合資公司注冊資本的50%，BioNTech以技術和許可等無形資産方式出資。複星醫藥産業應提供産能(néng)可達10億劑的生産設施。2021年1月，疫苗國(guó)内II期臨床試驗已完成(chéng)所有受試者第二針的接種(zhǒng)。在病毒變異以及疫苗有效期的雙重推動下，新冠疫苗有望迎來第二輪需求。
國(guó)内首款CAR-T産品上市，爲淋巴瘤患者帶來新曙光。2021年6月23日，NMPA批準了複星凱特的奕凱達的上市申請，用于治療複發(fā)難治性大B細胞淋巴瘤。複興凱特在針對(duì)中國(guó)患者的難治性侵襲性大B細胞淋巴瘤的實驗中ORR達到79.2%，與Yescarta的臨床和真實世界數據高度相似。2020年Yescarta全球銷售額約6.07億美元，同比增長(cháng)33%。
公司布局多條創新藥研發(fā)管線，爲長(cháng)期發(fā)展做好(hǎo)戰略儲備。公司在創新藥方面(miàn)持續投入，研發(fā)費用率穩定在10%左右，逐步接近國(guó)際制藥巨頭水平。阿達木單抗、曲妥珠單抗、CAR-T細胞治療等多個産品已獲批上市，成(chéng)爲公司營收新的增長(cháng)點。截至2020年末，公司在研創新藥項目達56項，爲未來長(cháng)期發(fā)展做好(hǎo)戰略儲備。
估值我們預測2021-2023年公司可實現淨利潤44.73億元、53.37億元、61.89億元，對(duì)應EPS 1.75元、2.08元、2.41元。
評級面(miàn)臨的主要風險研發(fā)不及預期，監管審批速度不及預期，疫情惡化風險。
公司業績簡介複星醫藥廣泛布局醫藥健康産業鏈，直接運營業務闆塊包括制藥、醫療器械和診斷、醫療服務，并通過(guò)參股國(guó)藥控股介入醫藥商業領域。2020年，複星醫藥實現營業收入303.07億元，同比增長(cháng)6.02%；歸母淨利潤36.63億元，同比增長(cháng)10.27%。2021年第一季度，公司實現營業收入80.56億元，同比增長(cháng)37.00%；歸母淨利潤8.47億元，同比增長(cháng)46.78%。
加速推進(jìn)複必泰mRNA疫苗國(guó)内落地。5月9日，公司公告子公司複星醫藥産業與BioNTech設立合資公司，以實現mRNA新冠疫苗産品的本地化生産及商業化。雙方分别認繳合資公司注冊資本的50%，BioNTech以技術和許可等無形資産方式出資。複星醫藥産業應提供産能(néng)可達10億劑的生産設施。根據《供貨協議》，如以新冠疫苗成(chéng)品供貨，複星醫藥産業與BioNTech按65%、35%的比例分享年度銷售毛利；如以大包裝制劑供貨，複星醫藥産業(或其關聯公司)、BioNTech按60%、40%的比例分享年度銷售毛利。BNT162b2 mRNA新冠疫苗在大中華區的商品名爲複必泰。2021年1月，疫苗國(guó)内II期臨床試驗已完成(chéng)所有受試者第二針的接種(zhǒng)。在病毒變異以及疫苗有效期的雙重推動下，新冠疫苗有望迎來第二輪需求。截至2021年6月30日，香港共已接種(zhǒng)2,154,082劑複必泰疫苗。根據2020年12月11日香港政府發(fā)布的采購公告，香港政府計劃采購750萬劑複必泰。複星醫藥2021年第一季度報告顯示公司經(jīng)營活動産生的現金流量淨額達到約7.37億元，同比增加92.62%，主要原因之一爲收到中國(guó)香港及中國(guó)澳門政府mRNA新冠疫苗首付款以及支付相關采購支出與研發(fā)銷售費用後(hòu)的淨貢獻。
國(guó)内首款CAR-T産品上市，爲淋巴瘤患者帶來新曙光。2021年6月23日，複星凱特阿基倫賽注射液（商品名：奕凱達）獲NMPA批準上市，成(chéng)爲了國(guó)内第一款獲批的CAR-T細胞産品。奕凱達由吉利德科學(xué)控股子公司Kite Pharma的Yescarta技術轉移而來，國(guó)内獲批适應症爲二線及以上治療後(hòu)複發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。複興凱特在針對(duì)中國(guó)患者的難治性侵襲性大B細胞淋巴瘤的實驗中ORR達到79.2%，其中完全緩解率（CR）達到51%，部分緩解率（PR）達到21%。與Yescarta的臨床和真實世界數據高度相似。2020年Yescarta全球銷售額約6.07億美元，同比增長(cháng)33%。2021年第一季度，Yescarta銷售額進(jìn)一步上升至1.6億美元。
公司前期研發(fā)投入進(jìn)入收獲期，新品成(chéng)爲營收增量主要動力。阿達木單抗、曲妥珠單抗、CAR-T細胞治療等多個産品已獲批上市，成(chéng)爲公司營收新的增長(cháng)點。其中漢利康（利妥昔單抗注射液）于2019年獲批上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤，并新獲批适應症初治濾泡性淋巴瘤以及先前未經(jīng)治療或複發(fā)性/難治性慢性淋巴細胞白血病。2020年全年創造銷售收入7.5億元，已成(chéng)爲公司銷售額最大的幾個品種(zhǒng)之一。漢曲優（注射用曲妥珠單抗）于2020年8月在國(guó)内獲批上市，用于治療HER2陽性的轉移性乳腺癌、HER2陽性的早期乳腺癌、HER2陽性的轉移性胃腺癌或胃食管交界處腺癌。2020年7月，漢曲優獲歐盟委員會(huì)（EC）批準上市。2020年全年貢獻銷售收入1.4億元。蘇可欣（馬來酸阿伐曲泊帕片）于2020年8月開(kāi)始上市銷售，用于治療慢性肝病相關的血小闆減少症。2020年實現銷售收入1.4億元，并于年底納入國(guó)家醫保目錄。
公司布局多條創新藥研發(fā)管線，爲長(cháng)期發(fā)展做好(hǎo)戰略儲備。公司在創新藥方面(miàn)持續投入，研發(fā)費用率穩定在10%左右，逐步接近國(guó)際制藥巨頭水平。公司2020年研發(fā)投入40.03億元，研發(fā)費用27.95億元。截至2020年末，公司在研創新藥項目達56項，其中自研小分子創新藥18項（臨床階段8項），自研生物創新藥25項（臨床階段15項），許可引進(jìn)創新藥13項（臨床階段6項）。爲未來長(cháng)期發(fā)展做好(hǎo)戰略儲備。
風險提示研發(fā)不及預期：公司參與大量創新藥的研發(fā)。因此，有研發(fā)不及預期的可能(néng)性。
監管審批速度不及預期：上市及審批受政策和疫情影響。若疫情控制較好(hǎo)，病毒變異并未造成(chéng)現有疫苗明顯的免疫逃逸，則審批速度有可能(néng)放緩。
疫情惡化風險：若疫情持續惡化，病毒變異速度加快，則有可能(néng)造成(chéng)疫苗有效率的下降。同時(shí)也對(duì)公司其他産品的銷售造成(chéng)影響。
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