睡眠是由大腦調節的一個重要的生理過(guò)程，它能(néng)使機體得到休息，恢複體力，還(hái)能(néng)使大腦思維活動停止，恢複腦力，促進(jìn)腦功能(néng)發(fā)育，鞏固記憶，在人類的大腦發(fā)育、身心健康和認知功能(néng)的維持中扮演著(zhe)至關重要的角色。
失眠作爲常見睡眠障礙之一，常易引起(qǐ)健康問題，并增加個體和社會(huì)經(jīng)濟負擔。調研資料顯示，我國(guó)失眠患病率達42. 7% ，約有3億人中年人患有睡眠障礙疾病。在尋求治療方法上，人類在早期文明時(shí)代就(jiù)發(fā)現罂粟(鴉片) 是有助于入睡的天然藥物來源，在公元前2000年也已有關于發(fā)酵飲料(乙醇) 可以促進(jìn)睡眠的記載。
迄今爲止，睡眠藥物經(jīng)曆了多代發(fā)展，本文主要依照時(shí)間軸線簡述失眠治療藥物的類型及發(fā)展進(jìn)程，及當前研發(fā)聚焦的靶點，以助臨床更好(hǎo)地了解鎮靜催眠藥物并合理使用。
1、水合氯醛1832年德國(guó)化學(xué)家Justus Von Liebig通過(guò)氯化乙醇合成(chéng)一水三氯乙醛，即水合氯醛。水合氯醛在堿性環境下可分解生成(chéng)氯仿和甲酸，最初科學(xué)家希望利用這(zhè)一特性解決某些疾病患者血液出現堿性化的問題，但最終未能(néng)成(chéng)功。1869 年，Oscar Liebreich將(jiāng)其應用于鎮定、焦慮和失眠。
這(zhè)是臨床上第一個被真正應用于催眠的藥物。本藥由上消化道(dào)及直腸吸收，可廣泛分布于全身組織。水合氯醛的脂溶性強，易通過(guò)血腦屏障，高效滲透中樞神經(jīng)，大部分還(hái)原爲中樞抑制作用更強的代謝産物-三氯乙醇，從而快速誘導睡眠。三氯乙醇的促睡眠機制同後(hòu)面(miàn)開(kāi)發(fā)的巴比妥類和苯二氮䓬受體激動劑類鎮靜催眠藥，主要是通過(guò)增強中樞神經(jīng)系統内 γ-氨基丁酸( GABA) 受體活性來發(fā)揮作用。但服用過(guò)量可引起(qǐ)昏迷，并抑制呼吸及血管運動中樞，甚至引起(qǐ)死亡; 同時(shí)長(cháng)期應用水合氯醛易産生藥物耐受性、依賴性和成(chéng)瘾性，因此不宜随便使用。
2、巴比妥類巴比妥類是第一代鎮靜催眠藥物，在化學(xué)結構上均屬于巴比妥酸( 丙二酰脲) 的衍生物。1864年12月6日德國(guó)著名科學(xué)家Adolf Von Baeyer Har-vey(1905年諾貝爾化學(xué)獎獲得者) 利用丙二酸二乙酯和尿素反應合成(chéng)巴比妥酸，其本身沒(méi)有催眠作用，但它的發(fā)現極大地推動了鎮靜催眠藥物的研究進(jìn)展。1903年Baeyer的學(xué)生Hermann Emil Louis Fischer教授(1902年諾貝爾生理學(xué)與醫學(xué)獎獲得者)制備出一種(zhǒng)巴比妥酸的衍生物-二乙基巴比妥酸，後(hòu)被稱爲巴比妥或巴比通。其好(hǎo)友 Josef von Me-ring 醫生用狗進(jìn)行實驗發(fā)現了其催眠作用。
由于巴比妥的鎮定催眠效果得到了承認，1904 年拜爾公司開(kāi)始銷售巴比妥( 商品名 Veronal，佛羅拿) ，Scher-ing 公司開(kāi)始銷售巴比妥鈉( 巴比妥的一種(zhǒng)可溶鹽，商品名 Medinal)。之後(hòu)研究者們合成(chéng)了數千種(zhǒng)巴比妥酸類的化合物，也找出了适合做安眠藥的藥劑。其中，拜爾 Heinrich Hrlein 于 1911 年合成(chéng)了第2 種(zhǒng)巴比妥酸類化合物-苯巴比妥，該藥于 1912年作爲鎮靜催眠藥開(kāi)始銷售( 商品名 Luminal 魯米那)，一直應用到 20 世紀 60 年代，才被後(hòu)來上市的苯二氮類藥物取代。苯巴比妥除了具有很強的催眠效果之外還(hái)具有抗痙攣作用，被稱作“巴比妥酸之王”，是目前仍在使用的曆史最久的抗驚厥劑。
随後(hòu)，科學(xué)家開(kāi)展了一系列的巴比妥酸 C5 位取代基研究。1923 年，美國(guó) Eli Lilly 公司兩(liǎng)位科學(xué)家Shonle 和 Moment 開(kāi)發(fā)了異戊巴比妥; 1929 年，美國(guó)Horace A Shonle 開(kāi)發(fā)了司可巴比妥。因 C5 位取代基長(cháng)而有分支( 如前者) ，或雙鍵( 如後(hòu)者) ，則作用強而短; C2位的 O 被 S 取代( 如硫噴妥) ，則脂溶性增高，靜脈注射立即生效，但維持時(shí)間短。根據取代烴基、鎮靜催眠作用時(shí)長(cháng)和起(qǐ)效快慢的不同，巴比妥類藥物可分爲長(cháng)、中、短和超短時(shí)間作用這(zhè) 4 種(zhǒng)類型，常用的有十餘種(zhǒng)，代表藥物有長(cháng)效藥物苯巴比妥、中效藥物異戊巴比妥、短效藥物司可巴比妥、超短效類硫噴妥鈉，化學(xué)結構。見圖 1。
圖 1 巴比妥類鎮靜催眠藥結構通式以及代表藥物
巴比妥類藥物作用于GABA 系統。GABA 是中樞神經(jīng)系統重要的抑制性神經(jīng)遞質，可介導大約 40%的抑制性的神經(jīng)傳導，在控制和恐懼、焦慮、抽搐相關的神經(jīng)元過(guò)度活躍中起(qǐ)著(zhe)重要作用。
現已發(fā)現GABA 受體有 3 種(zhǒng)亞型，分别是 GABAA、GABAB和GABAc型受體，其中以 GABAA受體在睡眠機制中的作用最爲重要。GABAA受體是一種(zhǒng)糖蛋白，由3 種(zhǒng)不同的亞基組成(chéng)，與 Cl離子通道(dào)相偶聯，除了 2 個GABA 結合位點之外，它還(hái)具有其他物質的變構結合位點。見圖 2。
圖 2 GABA 受體及其作用位點
巴比妥類藥物并不影響 GABA 的釋放、代謝或重攝入，而是與 GABAA受體 α 亞基上的特定位點結合形成(chéng)複合物并使其構象發(fā)生改變，從而影響複合物中 GABA 配體門控的 Cl離子通道(dào)的傳導，延長(cháng)其開(kāi)放時(shí)間，引起(qǐ)持續的中樞神經(jīng)抑制。此類藥物不良反應較多，有成(chéng)瘾性、耐藥性、撤藥反應以及嚴重的呼吸抑制等; 此外，安全治療範圍小，緻死劑量與治療有效劑量過(guò)于接近，劑量稍大即可導緻患者昏迷甚至死亡。除了很特殊的場合，臨床上現在一般不使用這(zhè)類藥物催眠，僅司可巴比妥還(hái)有少量使用。
3、苯二氮䓬類爲了追求更安全的藥物，20 世紀 60 ～ 70 年代第二代鎮靜催眠藥物———苯二氮䓬類得到發(fā)展，相較于巴比妥類其安全範圍更寬。1957 年瑞士羅氏化學(xué)家 Leo Sternbach 發(fā)現了第一個苯二氮䓬類藥物-鹽酸氯氮䓬( Chlordiazepoxide HCl，Librium 利眠甯) ，并于 1960 年上市。後(hòu)來經(jīng)過(guò)結構修飾得到活性更強、合成(chéng)方法更簡單的 1，4-苯二氮䓬-2 酮藥物-地西泮 ( Diazepam，商 品 名 Valium 安 定，1963 年上市) 。地西泮的緻死劑量是治療劑量的 50到 200 倍，安全性高，不良反應小，但長(cháng)期使用也會(huì)産生不小的不良反應，近三成(chéng)患者會(huì)陷入藥物依賴的困境，1980 年之後(hòu)在美國(guó)的使用量大大減少。在日本，地西泮并未作爲安眠藥使用，而是用于治療神經(jīng)系統疾病、抑郁症、腦脊髓疾病等引起(qǐ)的痙攣。在地西泮的代謝研究中，發(fā)現其代謝産物奧沙西泮( Oxazepam，去甲羟安定) 和替馬西泮( Temaze-pam，羟安定) 具有很好(hǎo)的鎮靜催眠活性，而且不良反應較小，從而開(kāi)發(fā)爲臨床上使用的藥物。在地西泮的基礎上進(jìn)一步改造得到了硝西泮( Nitrazepam) 、氯硝西泮（Clonazepam) 、氟西泮( Flurazepam) 等苯二氮䓬類鎮靜催眠藥物; 在苯二氮䓬環上并入三唑環，可增加化合物的穩定性、提高與受體的親和力和活性，如艾司唑侖( Estazolam) 、阿普唑侖( Alprazolam)和三唑侖( Triazolam) 等。見圖 3。
苯二氮䓬類與巴比妥類、水合氯醛以及乙醇類似，是通過(guò)增強 GABAA受體活性發(fā)揮作用。現已發(fā)現，通過(guò)與亞基上的苯二氮䓬位點相結合，非選擇性地激動含有亞基的 GABAA受體，在臨床上具有抗焦慮、肌肉松弛、鎮靜催眠等效應。苯二氮䓬類藥物因其優異的效果和相對(duì)較小的不良反應，成(chéng)爲臨床上
常用的一類鎮靜催眠藥。據統計，1977 年苯二氮䓬類藥物已是全球處方量最高的藥物之一。與巴比妥類增加 Cl離子通道(dào)開(kāi)放時(shí)間不同，苯二氮䓬類藥物通過(guò)增加 Cl離子通道(dào)開(kāi)放頻率使大量 Cl離子進(jìn)入神經(jīng)細胞。
圖 3 苯二氮䓬類鎮靜催眠藥物
本類藥物可以縮短入睡潛伏期，顯著改善患者症狀，同時(shí)改變了睡眠結構，表現爲3/4期睡眠和快動眼睡眠的減少，鎮靜催眠作用較強。雖然苯二氮䓬類藥物相對(duì)于巴比妥類具有更寬的安全範圍，但是使用時(shí)間過(guò)長(cháng)仍可能(néng)産生耐藥性、成(chéng)瘾性、依賴性和停藥反應等。因此，目前臨床上對(duì)苯二氮䓬類作爲鎮靜催眠藥物的使用已加以限制: 如比爾斯标準指出，地西泮等長(cháng)效苯二氮䓬類藥物對(duì)老年人敏感性更高，代謝更慢，并增加認知功能(néng)損害、跌倒等風險，因此不建議在老年人中使用。
4、非苯二氮䓬類随著(zhe) GABAA受體亞基組成(chéng)、受體亞型的特異性表達，以及短半衰期化合物的發(fā)現，研究者從 20 世紀末開(kāi)始研發(fā)新的鎮靜催眠藥物以減小不良反應。1987年法國(guó)Ｒhone-poulenc Ｒorer公司(現改名Aventis Pharma) 研制出佐匹克隆 (商品名 Imovane，憶夢返) 在法國(guó)上市，這(zhè)是一種(zhǒng)吡咯酮類化合物，用于入睡困難型失眠患者的處方藥，因依賴性小而得到了廣泛使用。1988 年，法國(guó)Synthelabo 公司開(kāi)發(fā)的唑吡坦( zolpidem tartrate，商品名 Ambien 安必恩，在我國(guó)爲 Stilnox，思諾思) 上市，并迅速成(chéng)爲失眠短期治療的有效藥，也可用于兒童。唑吡坦爲咪唑并吡啶類化合物，選擇性與苯二氮䓬ω1 受體結合，鎮靜催眠強，耐受性、依賴性低。1999 年6月，King 公司研制生産的新型吡唑并嘧啶類非苯二氮䓬類鎮靜催眠藥-紮來普隆( zaleplon，商品名 Sonata) 首先在德國(guó)上市。因達峰時(shí)間快，半衰期短，可以使失眠患者很快入睡，縮短入睡時(shí)間，适用于失眠的短時(shí)間的治療。
2004年12月，美國(guó) Sepracor 公司開(kāi)發(fā)的佐匹克隆單一異構體-( + ) -佐匹克隆( eszopiclone，商品名 Estorra，後(hòu)改爲 Lunesta) 在美國(guó)獲得批件，拉開(kāi)了新型作用機制産品進(jìn)入鎮靜催眠市場的序幕。該産品是首個可長(cháng)期用于改善起(qǐ)始睡眠( 難以入睡) 和維持睡眠質量( 夜間覺醒或早間覺醒過(guò)早) 的藥物，現由 Sunovion 公司銷售。
同期亮相的非苯二氮䓬類藥物還(hái)有 Sanofi-Aventis 公司的新一代唑吡坦控釋制劑 Ambien CＲ( 未進(jìn)入中國(guó)市場) 和唑吡坦仿制藥。第三代非苯二氮䓬類鎮靜催眠藥能(néng)選擇性地作用于苯二氮䓬受體，因此具有與苯二氮䓬類藥物相類似的藥理學(xué)特性，其特點爲入睡快、增加深睡眠、睡眠時(shí)間延長(cháng)，但不影響健康者的正常睡眠結構，甚至改善患者的睡眠結構。由于非苯二氮䓬類藥誘發(fā)停藥反應的傾向(xiàng)不明顯，可以采用全新的“按需”用藥方案，目前已成(chéng)爲治療失眠症的标準用藥。唑吡坦、紮來普隆、佐匹克隆(右佐匹克隆)的化學(xué)結構。見圖 4。
圖 4 非苯二氮䓬類鎮靜催眠藥物
5、褪黑素類藥物褪黑素又稱松果體素，是松果體分泌的吲哚類激素，與晝夜節律系統有密切的聯系。研究表明，褪黑素的分泌呈晝夜節律性，光照通過(guò)視交叉上核抑制褪黑素的分泌，日間褪黑素分泌水平低，夜間分泌水平增高。褪黑素參與調節睡眠-覺醒周期，有鎮靜催眠和調節睡眠覺醒周期的作用，可以改善時(shí)差症狀和睡眠時(shí)相延遲綜合征( DSPS)，但通常不作爲常規用藥。褪黑素受體激動劑類藥物主要通過(guò)激動褪黑素1受體、褪黑素 2 受體發(fā)揮鎮靜催眠作用，可以更有效治療失眠，成(chéng)爲睡眠障礙治療藥物中的研究熱點。
2005 年7月武田公司的雷美替按(ramelteon，商品名Ｒozerem) 獲得 FDA 批準，于2005年9月在美國(guó)上市。雷美替胺是褪黑素 1、2 受體激動劑，臨床研究認爲其在治療成(chéng)人慢性失眠及老年人慢性原發(fā)性失眠上都(dōu)能(néng)起(qǐ)到理想的療效。用于治療入睡困難爲主訴的失眠及晝夜節律失調導緻的失眠症患者，适應證範圍比 Lunesta窄，且治療無明顯的不良反應，是首個沒(méi)有列爲特殊管制的非成(chéng)瘾失眠症治療藥物。2009年Les Laboratoires Servier 開(kāi)發(fā)的阿戈美拉汀在歐洲上市。阿戈美拉汀是褪黑素受體 MT1、MT2 受體激動劑及 5-HT2C 受體拮抗劑，具有抗抑郁和促睡眠雙重效果。
一項研究表明，患者使用該藥治療後(hòu)，在 6 個月内患者症狀的複發(fā)率相比于其他抗抑郁藥物低，是前景很好(hǎo)的一種(zhǒng)抗抑郁藥物。
6、Orexin 受體拮抗劑1998 年 Yanagisawa 發(fā)現下丘腦分泌一種(zhǒng)饑餓調控信号———Orexin( 神經(jīng)肽食欲素) ，因其強烈的促食欲作用而得名，有 orexin A 和 orexin B 2 種(zhǒng)，分别作用于與 G 蛋白偶聯的 OX1Ｒ 和 OX2Ｒ 2 種(zhǒng)受體亞型。它在睡眠-覺醒的維持和自主神經(jīng)功能(néng)的調節機制中起(qǐ)著(zhe)極其重要的作用。
2014 年 Merck ＆ Co 公司的 Suvorexant 10 mg 劑量被 FDA 批準用于治療入睡及睡眠困難患者。在一項對(duì)超過(guò) 1400 名失眠患者使用 Suvorexant 治療的研究中，觀察組快動眼睡眠潛伏期較安慰劑組患者明顯縮短，快動眼睡眠時(shí)間延長(cháng)，療效顯著。
2019年12月第2個Orexin受體拮抗劑藥物-Eisai 公司的 Lemborexant( 商品名 Dayvigo) 獲得FDA批準。該藥作爲一種(zhǒng)競争性拮抗劑，對(duì)OX2Ｒ具有更強的抑制作用，在臨床上既能(néng)解決入眠問題又能(néng)解決睡眠維持問題的産品，該藥的作用機制，不會(huì)損害早晨的姿勢穩定性和認知能(néng)力。
圖 5 Suvorexant 和 Lemborexant 分子結構式
7、其他鎮靜催眠藥物
7. 1 抗精神病藥物 抗精神病藥物目前仍未被美國(guó) FDA 批準治療失眠，但是在實際臨床工作中，喹硫平、奧氮平等第二代抗精神病藥物已被廣泛應用于失眠的治療。
7. 2 抗抑郁藥 盡管抗抑郁藥在治療失眠方面(miàn)應用相對(duì)廣泛，但在治療失眠方面(miàn)的研究數據有限。抗抑郁藥物是最多的“超範圍”用于治療失眠的藥，包括多賽平、曲唑酮、米氮平、氟伏沙星等。見圖 7。多賽平是目前唯一被美國(guó) FDA 批準( 2010，3 mg /6 mg) 用于治療以睡眠維持困難爲特征的短期或長(cháng)期失眠的抗抑郁藥。
7. 3 抗癫痫藥 加巴噴丁于 1993 年首次在英國(guó)上市，是一種(zhǒng)機制尚未完全明确的抗驚厥。2002 年經(jīng)美國(guó) FDA 批準，稱爲治療帶狀疱疹後(hòu)神經(jīng)痛的一線藥物，我國(guó)在 2003 年成(chéng)功研發(fā)了該藥。對(duì)于偶然出現失眠的患者，小劑量加巴噴丁能(néng)夠顯著增加睡眠時(shí)間和睡眠深度。對(duì)于有潮熱和面(miàn)型失眠的圍絕經(jīng)期婦女，加巴噴丁 900 mg /d 能(néng)夠顯著提高 PSQI 分數及主觀睡眠效率，降低部分女性的潮熱。
7. 4 非處方藥物 許多失眠患者將(jiāng)抗組胺藥苯海拉明、氯苯那敏等用于失眠的自我治療。但對(duì)于這(zhè)類藥物的有效性和安全性的研究非常有限，不推薦使用這(zhè)些藥物治療失眠。
圖 6 應用于鎮靜催眠的抗抑郁藥物
8、新型鎮靜催眠藥物開(kāi)發(fā)8. 1 5-HT2A受體拮抗劑 5-羟色胺 (5-hydroxyTrptamine，5-HT) 是一種(zhǒng)抑制性神經(jīng)遞質，廣泛存在于哺乳動物大腦皮質及神經(jīng)突觸中。研究表明，5-HT 主要分布于松果體和下丘腦，可能(néng)參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能(néng)的調節。5-HT 通過(guò)激活不同的 5-HT受體亞型，可具有不同的藥理作用。研究表明，阻斷 5-HT2A受體可延長(cháng)慢波睡眠，增強低電壓腦波活動，從而改善睡眠質量。動物和人體試驗表明。5-HT2A亞型在睡眠調節方面(miàn)起(qǐ)著(zhe)重要的作用，阻斷 5-HT2A受體可延長(cháng)慢波睡眠，增強低電壓腦波活動，從而改善睡眠質量。APD125是一種(zhǒng)有效的選擇性5-HT2A受體拮抗劑，研究觀察到 APD125 可提高睡眠的持續度，減少覺醒、微覺醒及睡眠時(shí)相轉換的次數，增加慢波睡眠，并具有劑量依賴性。
8. 2 其他在研藥物 當前還(hái)是有一定數量的分子處在臨床階段，主要作用機制爲 Orexin 受體拮抗或GABA α 受體拮抗。見表 1。
表1 其他在研藥物
藥物名稱
|
企業名稱
|
作用機制
|
Lorediplon
|
Ferrer
|
GABA 受體拮抗
|
ACT-541468
|
Actelion
|
Orexin 受體拮抗
|
CB-2810
|
Cennerv
|
已上市抗抑郁藥
|
JNJ-42847922
|
Neurim
|
5-HT1/MT受體激動
|
TS-142
|
Taisho |
N/A |
EV-201
|
京新藥業
|
GABA 受體拮抗
|
ACT-462206
|
Actelion
|
Orexin 受體拮抗
|
JNJ-48816274
|
Janssen-Cilag |
N/A |
| MK-1064 |
Merck
|
Orexin 2 受體拮抗 |
| S-117957 |
Shionogi |
N/A
|
Zleepax
|
B. I. T
|
β 腎上腺素受體拮抗
|
YZJ-1139
|
揚子江藥業
|
Orexin 受體拮抗
|
9、小結目前，臨床上理想的鎮靜催眠藥物應具備使用方便、快速誘導睡眠、對(duì)生理性的睡眠結構無影響、消除快、無次日殘留作用、不影響記憶功能(néng)、無呼吸抑制作用、藥物相互作用少、長(cháng)期應用無依賴或戒斷症等諸多優勢。鎮靜催眠藥物的開(kāi)發(fā)有悠久的曆史，從最早的水合氯醛，到廣泛使用的苯二氮䓬類鎮靜催眠藥物，直至如今高效、高選擇性的新靶點治療藥物，抗失眠藥物的研發(fā)依舊聚焦著(zhe)科研人員的目光。
注：
2017年版《中國(guó)失眠症診斷和治療指南》推薦的用藥種(zhǒng)類選擇的順序爲：
1、首選非苯二氮䓬類，如唑吡坦、右佐匹克隆；
2、如首選藥物無效或無法依從，更換爲一種(zhǒng)短、中效的苯二氮䓬類等。
作者 章彬佳 等 來源：藥物與用藥安全
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