神經(jīng)母細胞瘤（NB）是一種(zhǒng)由未成(chéng)熟神經(jīng)細胞（稱爲神經(jīng)母細胞）生長(cháng)而來的癌症，主要發(fā)生在6歲以下的兒童中，是兒童最常見的顱外腫瘤，是嬰幼兒最常見的腫瘤。該腫瘤通常位于腎上腺的頂部，但也可能(néng)發(fā)生在腹部、胸部、頸部、骨盆和骨骼中。
腫瘤細胞的特點是抗原的混合表達。近年來，CAR-T細胞療法在血液類腫瘤中取得了令人矚目的治療效果，然而，CAR-T療法在實體瘤中的表現卻差強人意。誘導更強大的CAR-T細胞來應對(duì)實體瘤的異質性抗原表達是很好(hǎo)的研究方向(xiàng)。目前，一些針對(duì)實體瘤抗原的CARs正在進(jìn)行臨床研究。但同時(shí)識别至少兩(liǎng)種(zhǒng)抗原的下一代CARs的開(kāi)發(fā)仍然具有挑戰性。
近日，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發(fā)表了題爲：Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種(zhǒng)新的基于雙重靶向(xiàng)、分裂共刺激信号和共享CD3ζ鏈的免疫方法。該療法專門針對(duì)神經(jīng)母細胞瘤疾病模型中的兩(liǎng)種(zhǒng)臨床相關抗原GD2和B7-H3，對(duì)植入人類神經(jīng)母細胞瘤組織的小鼠非常有效，可以實現快速和持續的抗腫瘤作用。此外，當腫瘤細胞中的抗原表達是異質性時(shí)，雙CAR-T可防止腫瘤逃逸。
共刺激因子CD28是一種(zhǒng)早期激活後(hòu)在 T 細胞上表達的蛋白質，而4-1BB是一種(zhǒng)重要的共刺激蛋白，參與 T 細胞存活和記憶形成(chéng)。在血液惡性腫瘤患者的臨床研究中，單獨靶向(xiàng)CD28和4-1BB已被證明是有效的。然而，CD28和4-1BB共刺激的組合似乎對(duì)實體瘤至關重要。
爲此，研究團隊使用了兩(liǎng)種(zhǒng)神經(jīng)母細胞瘤細胞系，它們共表達兩(liǎng)種(zhǒng)可靶向(xiàng)抗原，GD2和 B7-H3。研究團隊將(jiāng)GD2和B7-H3分别與共刺激分子CD28和4-1BB相結合，以制備工程化CAR-T細胞，發(fā)現表達針對(duì)GD2和B7-H3的CAR-T細胞在體外可有效抑制這(zhè)兩(liǎng)種(zhǒng)腫瘤細胞，但在低劑量下不能(néng)完全根除腫瘤。同時(shí)，以第三代CAR或雙CAR形式提供的4-1BB共刺激也不會(huì)增強抑制療效。
研究團隊發(fā)現CAR-T細胞成(chéng)功識别了腫瘤細胞但卻沒(méi)有有效殺傷它們，原因是CAR缺乏 CD3ζ。于是他們構建了共享CD3ζ鏈的雙CAR-T細胞。實驗結果表明，共享的CD3ζ鏈依賴于CD8α介導的二聚化，以促進(jìn)雙CAR-T細胞釋放活性因子，導緻腫瘤細胞溶解。
研究團隊随後(hòu)在移植了神經(jīng)母細胞瘤的小鼠模型上進(jìn)行了實驗，以了解它們對(duì)雙CAR- T 細胞的共刺激有何反應。結果顯示，雙CAR-T細胞在減少患有大量神經(jīng)母細胞瘤的小鼠的癌症方面(miàn)非常有效。同時(shí)，雙CAR-T細胞還(hái)可防止腫瘤的抗原逃逸事(shì)件發(fā)生。
綜上，該研究通過(guò)獨立激活CD28和4-1BB通路并調節CD3ζ鏈介導的信号傳導，構建了同時(shí)針對(duì)兩(liǎng)種(zhǒng)抗原并提供最佳共刺激和T細胞代謝适應度的雙CAR-T細胞。雙CAR-T細胞在體内應激條件下提供了強大和持續的抗腫瘤活性，并防止了腫瘤細胞因異種(zhǒng)抗原表達而逃逸。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-021-00244-2
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