聽起(qǐ)來這(zhè)麼(me)神奇的NK細胞怎麼(me)工作呢？

在巡邏時(shí)，NK細胞會(huì)不斷接觸其他細胞，然後(hòu)NK細胞會(huì)根據細胞表面(miàn)的激活性受體和抑制性受體的信号平衡來決定是否殺死這(zhè)些細胞。抑制性受體（Inhibitory receptors）對(duì)NK細胞的殺傷力起(qǐ)檢查作用。

大多數正常健康細胞都(dōu)會(huì)表達MHC I受體，這(zhè)會(huì)把這(zhè)些細胞标記爲“自己人"。NK細胞表面(miàn)的抑制性受體能(néng)識别同源的MHC I，所以一旦識别到，就(jiù)會(huì) "關閉 "NK細胞，阻止其殺死正常細胞。

癌細胞和被感染的細胞往往失去其MHC I，使它們可以被NK細胞判斷并且采取行動。一旦判定細胞不是“自己人”，NK細胞就(jiù)會(huì)通過(guò)細胞毒性突觸釋放含有穿孔蛋白和顆粒酶的細胞毒顆粒，從而導緻目标細胞的裂解。

被激活後(hòu)，NK細胞分泌細胞因子（如IFNγ、TNF）和趨化因子（如MIP1α），細胞因子會(huì)作用于其他包括巨噬細胞和樹突狀細胞在内的免疫細胞，調節其他細胞的功能(néng)和販運，促進(jìn)腫瘤微環境的炎症。這(zhè)樣的特點使NK細胞能(néng)夠獨特地規避涉及MHC-I減少的免疫規避機制，一些對(duì)免疫檢查點抑制劑有抵抗力的腫瘤也能(néng)被NK細胞療法治療。

這(zhè)給了細胞治療領域的專家們一個令人激動的想法，即基于NK細胞的免疫療法代表了一種(zhǒng)有希望的補充性先天免疫療法，用于治療對(duì)基于T細胞的免疫療法有抵抗力的晚期黑色素瘤患者。

黑色素瘤是一種(zhǒng)侵襲性癌症，由于其複發(fā)的高風險和快速發(fā)展的過(guò)程，仍然是一個極大的臨床挑戰，已成(chéng)爲近幾年發(fā)病率增長(cháng)最快的惡性腫瘤之一。靶向(xiàng)治療和免疫治療方法已經(jīng)徹底改變了晚期黑色素瘤的治療，特别是針對(duì)CTLA-4和PD-1的免疫檢查點阻斷抗體的引入，大大改善了晚期或轉移性黑色素瘤患者的存活率。

然而，盡管取得了這(zhè)些進(jìn)展，半數以上的患者對(duì)檢查點阻斷療法的反應并不盡如人意。此外，即使是那些對(duì)檢查點阻斷有反應的患者中，大約仍有50%的患者會(huì)複發(fā)，這(zhè)樣的現狀表明，目前探索出新的替代性免疫療法仍是一種(zhǒng)迫切的需求。

聖路易斯華盛頓大學(xué)醫學(xué)院癌症研究所的研究者們對(duì)于使用NK細胞治療實體瘤的可能(néng)性有了大膽的想法，并通過(guò)實驗證明了他們的假設：記憶樣NK細胞确實對(duì)黑色素瘤反應很好(hǎo)，它可以作爲晚期黑色素瘤治療的策略之一。

研究論文

在他們的研究中，首先使用質譜儀來評估血液中的NK細胞，實驗者們意識到，在黑色素瘤患者中，患者進(jìn)入轉移性黑色素瘤組織的NK細胞表現出降低的細胞毒性潛力，具體表現爲粒酶B（GzmB）和穿孔蛋白的表達減少。實驗者對(duì)11名晚期黑色素瘤患者和15名HD患者的血液NK細胞進(jìn)行了表型比較分析，結果表明晚期黑色素瘤患者的血液NK細胞的激活受體表達和細胞毒性潛力降低，也就(jiù)是說(shuō)患者自身的NK細胞無法有效對(duì)癌細胞進(jìn)行攻擊。

這(zhè)種(zhǒng)缺陷可以通過(guò)采用NK細胞療法來解決——采取增強NK細胞抗黑色素瘤活性的方法，獲得有效的自體反應。

在該實驗中，研究者著(zhe)重研究了記憶樣（ML）NK細胞對(duì)于黑色素瘤的反應。細胞因子誘導的記憶樣（ML）分化克服了NK細胞治療領域的許多障礙，當ML NK細胞再次遇到與之前相同的抗原時(shí)，能(néng)夠産生強而優于先前的應答，或炎症細胞因子的環境産生記憶，再次相同炎症環境就(jiù)産生更強烈的殺傷反應，導緻針對(duì)癌症目标的更強大的細胞毒性和增強的細胞因子産生。

爲了解ML NK細胞反應對(duì)實體瘤的活性，實驗者評估了ML NK細胞響應和殺死黑色素瘤細胞的能(néng)力。NK細胞被提取，分化，然後(hòu)使用人類黑色素瘤細胞系DM6和M14重新刺激。

結果顯示，ML NK細胞展示了卓越的細胞因子反應，脫顆粒也很明顯，也表現出明顯的增加和持續的細胞毒性，從而獲得消除黑色素瘤靶細胞的能(néng)力。這(zhè)些結果支持ML NK細胞在體外控制黑色素瘤目标的能(néng)力明顯增強。

接下來實驗者進(jìn)一步推進(jìn)了研究，探索是否有可能(néng)從晚期黑色素瘤患者中産生ML NK細胞，以及它們是否能(néng)夠控制自體黑色素瘤目标。如圖所述，首先對(duì)晚期黑色素瘤患者的外周血單核細胞進(jìn)行刺激，并將(jiāng)其NK細胞分化爲ML NK細胞。從轉移病竈中産生的自體原發(fā)性黑色素瘤細胞被用作功能(néng)試驗的目标。

當用自體黑色素瘤靶點重新刺激時(shí)，與對(duì)照組的普通NK細胞相比，ML NK細胞表現出細胞因子IFNγ産量明顯增加，且來自晚期黑色素瘤患者的ML NK細胞對(duì)自體黑色素瘤細胞的特異性殺傷也有明顯增加。這(zhè)些數據表明，從晚期黑色素瘤患者分化出來的ML NK細胞表現出更強的控制自體腫瘤的能(néng)力。

在實驗的最後(hòu)部分，使用人類異種(zhǒng)移植模型到免疫缺陷的鼠體内，評估人類ML NK細胞控制黑色素瘤目标的能(néng)力。給小鼠注射1×105個DM6-RhoC-Luc細胞，1天後(hòu)小鼠接受一次5×106個對(duì)照NK細胞或ML NK細胞（腹腔注射）。每周通過(guò)發(fā)光成(chéng)像監測黑色素瘤的負荷。

與未經(jīng)處理的小鼠相比，接受對(duì)照NK細胞的小鼠能(néng)夠顯著控制黑色素瘤的腫瘤負荷，且相比之下，采用單劑量ML NK細胞轉移的小鼠在體内控制黑色素瘤細胞的能(néng)力明顯更強，腫瘤負荷在實驗期間得到控制。許多小鼠的腫瘤縮小到幾乎無法檢測到的程度，且在大多數情況下，ML NK細胞都(dōu)阻止了腫瘤的複發(fā)。

無獨有偶，根據NK細胞在人體試驗的結果顯示的數據，同樣值得期待。在今年4月的AACR會(huì)議上，Affimed公司公布了其臍帶血源性自然殺傷細胞療法的1/2期臨床試驗數據：在最高劑量水平治療的24例CD30陽性淋巴瘤患者中，客觀緩解率（ORR）高達100%，其中完全緩解率（CR）達到了70.8%。

注：客觀緩解率（ORR）是指腫瘤體積縮小達到預先規定值，并能(néng)維持最低時(shí)限要求的患者比例，ORR越高說(shuō)明使用該治療方法達到腫瘤縮小的患者越多。

綜上，越來越多的數據表明，NK細胞療法給我們指明了一個新的方向(xiàng)，是近年來是免疫療法中的一個新突破。NK細胞的活性、識别腫瘤細胞的能(néng)力都(dōu)代表著(zhe)這(zhè)一療法的潛力，能(néng)夠通過(guò)多種(zhǒng)機制發(fā)揮抗腫瘤作用，讓腫瘤患者體内擁有更多的NK細胞或者人爲增強NK細胞的功能(néng)，抑制腫瘤生長(cháng)，甚至更進(jìn)一步，預防腫瘤。

細胞治療正在完全轉變人與疾病的關系，指引我們走向(xiàng)一個更健康、更長(cháng)壽、活得更自在的未來。

來源 |  網絡

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