在微觀的尺度下，人體就(jiù)像是一個沒(méi)有硝煙的戰場，除了細菌、病毒這(zhè)些外來入侵者，還(hái)有來己方陣營的“叛徒”——癌細胞。衆所周知，癌症是基因突變導緻的，但并不意味著(zhe)隻要發(fā)生了基因突變就(jiù)會(huì)得癌症，這(zhè)歸功于腫瘤免疫監視的存在。
自20世紀50年代末免疫監視理論提出以來，免疫系統在限制腫瘤發(fā)生中的作用已被廣泛接受。這(zhè)一理論的核心是腫瘤細胞由于基因突變而産生了非自身抗原，從而引發(fā)免疫反應，因此，免疫系統可以在臨床表型出現之前不斷識别和清除這(zhè)些癌前細胞。
然而，這(zhè)一理論無法解釋爲什麼(me)腫瘤仍然能(néng)夠在免疫系統功能(néng)健全的人身上發(fā)生發(fā)展，也就(jiù)是這(zhè)些腫瘤爲何會(huì)從免疫監視中逃逸。
癌症免疫編輯理論則認爲，免疫系統和腫瘤細胞之間的相互作用是一個動态過(guò)程，不僅涉及腫瘤預防，而且還(hái)塑造了發(fā)展中的腫瘤的免疫原性。具體來說(shuō)，識别腫瘤抗原的T細胞介導免疫清除的過(guò)程中，免疫系統通過(guò)影響腫瘤微環境或者引起(qǐ)腫瘤細胞自身改變，誘導形成(chéng)了免疫原性較低的腫瘤細胞亞群。低免疫原性的腫瘤細胞是導緻免疫監測和免疫治療最終失敗的根本原因。
盡管這(zhè)一理論爲腫瘤免疫逃逸提供了有說(shuō)服力的解釋，但關于早期或原始緻瘤細胞發(fā)生免疫逃逸的原因仍然不清楚。例如，在免疫系統施加選擇性壓力之前，早期緻瘤細胞在腫瘤抗原表達上是否具有内在異質性？是什麼(me)機制決定和調控它們的抗原表達水平？

2022年2月3日，中國(guó)醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所黃波教授團隊（助理研究員呂家迪和博士後(hòu)周雅博爲論文共同第一作者）在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題爲：Epigenetic modification of CSDE1 locus dictates immune recognition of nascent tumorigenic cells 的研究論文。

該研究揭示了早期腫瘤幹細胞躲避免疫監視的謎團，由此從源頭上解釋了，爲什麼(me)有的人不抽煙、不喝酒且生活作息均衡但最終還(hái)是患上癌症，而有的人抽煙、喝酒、熬夜卻沒(méi)有患上癌症——他們的體内都(dōu)會(huì)不可避免地出現腫瘤細胞，但隻有一小部分腫瘤細胞會(huì)能(néng)夠逃逸腫瘤免疫監視，最終發(fā)展爲癌症。而這(zhè)些細胞的不同逃逸腫瘤免疫監視的能(néng)力，是由CSDE1基因的差異表觀遺傳修飾和随後(hòu)的差異表達所決定的。
該研究揭示了腫瘤免疫逃逸的新機制，對(duì)于腫瘤的早期預防和免疫治療預後(hòu)具有重要幫助，也爲發(fā)展下一代腫瘤免疫治療指明了新的方向(xiàng)。

黃波教授

黃波，北京協和學(xué)者特聘教授，中國(guó)醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所副所長(cháng)。國(guó)家傑出青年科學(xué)基金獲得者，教育部“長(cháng)江學(xué)者”特聘教授，國(guó)家“百千萬工程”領軍人才。黃波教授緻力于研究腫瘤免疫、腫瘤免疫治療、生物機械力學(xué)、腫瘤休眠、腫瘤代謝等前沿醫學(xué)科學(xué)問題，在腫瘤免疫逃逸、T細胞耗竭及新型腫瘤免疫療法等領域取得一系列原創性成(chéng)果。

免疫系統與腫瘤細胞的博弈是高度動态的，即免疫系統在不斷識别和清除腫瘤細胞的同時(shí)，腫瘤細胞也會(huì)通過(guò)幹預識别進(jìn)行免疫逃逸。打個比方，免疫系統和癌細胞就(jiù)像是在玩“捉迷藏”，免疫監視成(chéng)功與否不僅僅取決于免疫系統的偵察能(néng)力，還(hái)取決于腫瘤細胞的反偵察能(néng)力。
在人體内，DNA突變是時(shí)刻發(fā)生的，但隻有在極少數情況下，DNA突變才會(huì)導緻正常細胞轉化爲腫瘤細胞。然而，即便如此，這(zhè)些腫瘤細胞也不等同于腫瘤，在人群中隻有極少數個體的腫瘤細胞最終發(fā)展成(chéng)爲有臨床症狀的腫瘤，即人們常說(shuō)的“得了腫瘤”。那麼(me)，同樣是惡性轉化的腫瘤細胞，爲什麼(me)有的會(huì)長(cháng)成(chéng)腫瘤，而有的有不會(huì)長(cháng)成(chéng)腫瘤呢？
這(zhè)些最終會(huì)長(cháng)成(chéng)腫瘤的極少數的腫瘤細胞，被稱爲腫瘤幹細胞（Cancer stem cells，CSCs），它可以逃避免疫監視而作爲腫瘤發(fā)生的原始緻瘤細胞，是腫瘤發(fā)生的根源。遺憾的是，由于長(cháng)期以來缺乏研究腫瘤幹細胞與免疫系統相互作用的代表性的體内外模型，腫瘤幹細胞發(fā)生免疫逃逸的根本性問題仍未闡述清楚。
在這(zhè)項最新研究中，黃波團隊基于生物機械力學(xué)理論建立了軟三維纖維蛋白凝膠（Soft 3D fibrin gel）培養系統，并利用此系統在體外篩選、富集并擴增腫瘤幹細胞，從而獲得由單個腫瘤幹細胞生成(chéng)的腫瘤模型。
通過(guò)3D纖維蛋白凝膠培養系統獲得由單個腫瘤幹性細胞生成(chéng)的腫瘤模型
研究團隊將(jiāng)這(zhè)類3D培養細胞稱爲腫瘤再生細胞（Tumor-repopulating cells，TRCs），并通過(guò)TRCs在免疫缺陷或免疫正常的小鼠中形成(chéng)腫瘤，以此研究腫瘤微環境對(duì)腫瘤幹細胞的特性的影響。
有趣的是，腫瘤幹細胞的形成(chéng)不僅受到化學(xué)信号的影響，而且還(hái)受到生物機械力信号的調控。既往研究也表明，腫瘤微環境中生物機械力在調控腫瘤幹細胞的形成(chéng)及維持其幹性方面(miàn)起(qǐ)著(zhe)至關重要的作用，但尚未清楚其對(duì)免疫逃逸有何影響。

不同的腫瘤幹性細胞具有不同的免疫逃逸能(néng)力
黃波團隊發(fā)現，腫瘤微環境的生物機械力影響了TRCs中一種(zhǒng)名爲CSDE1的基因的表達，并顯示出幹擾素反應性下降及抗原呈遞功能(néng)減弱的特性。此外，敲除CSDE1的腫瘤幹性細胞隻能(néng)在免疫缺陷小鼠體内成(chéng)瘤，而無法在免疫正常小鼠中成(chéng)瘤。這(zhè)意味著(zhe)CSDE1很可能(néng)在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著(zhe)重要作用。

CSDE1調節免疫監視
進(jìn)一步研究顯示，腫瘤微環境的機械力信号通過(guò)SMYD3（一種(zhǒng)參與癌細胞增殖的組蛋白甲基轉移酶）表觀遺傳修飾調控CSDE1，高表達CSDE1的腫瘤幹細胞可以通過(guò)穩定T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）的mRNA進(jìn)而上調其表達量，而TCPTP識别磷酸化的酪氨酸位點，從而使轉錄激活因子1（STAT1）去磷酸化而失活。
值得注意的是，活化的STAT1是啓動抗腫瘤免疫的關鍵信号，促進(jìn)腫瘤細胞高表達腫瘤抗原，增強CD8+T細胞的識别和殺傷作用。因此，一旦STAT1去磷酸化失活，腫瘤幹細胞獲得了腫瘤免疫逃逸的表型，進(jìn)而逃避免疫攻擊，最終發(fā)展成(chéng)爲具有臨床症狀的腫瘤。

CSDE1通過(guò)抑制STAT1的磷酸化來促進(jìn)逃避免疫識别
總的來說(shuō)，這(zhè)項研究證明了，腫瘤抗原異質性腫瘤細胞的固有特征，在腫瘤發(fā)生極早期就(jiù)已經(jīng)存在，由表觀遺傳改變引起(qǐ)：機械力信号→SMYD3→CSDE1上調→TCPTP上調→STAT1去磷酸化失活→腫瘤幹細胞成(chéng)瘤。
黃波團隊從生物物理力學(xué)角度揭示了腫瘤免疫逃逸的新機制，爲開(kāi)發(fā)新的腫瘤免疫治療及生物治療策略提供理論基礎，對(duì)于腫瘤的早期預防和免疫治療預後(hòu)具有重要作用。
中國(guó)醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所助理研究員呂家迪和博士後(hòu)周雅博爲論文共同第一作者，中國(guó)醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所黃波教授爲論文通訊作者。

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