阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗稱“老年癡呆症”，是一種(zhǒng)嚴重的神經(jīng)退行性疾病，患者通常會(huì)出現以記憶力衰退、學(xué)習能(néng)力減弱爲主的症狀，并伴有情緒調節障礙以及運動能(néng)力喪失，極大地影響個人、家庭乃至社會(huì)的發(fā)展。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病。随著(zhe)人類平均壽命增長(cháng)，老年化社會(huì)加劇，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升，預計到2050年，阿爾茨海默病患者將(jiāng)增加至1.5億以上。
僅在中國(guó)，65歲以上人群中阿爾茨海默病的發(fā)病率是5%，且每增加10歲，發(fā)病率就(jiù)增加5%。也就(jiù)是說(shuō)，在85歲的人群中，每2-3個高齡老人就(jiù)有一個是阿爾茨海默病患者，這(zhè)對(duì)家庭、社會(huì)造成(chéng)巨大負擔。
免疫療法是目前有希望治療阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的策略之一。然而，基于該療法的抗體藥物開(kāi)發(fā)卻在臨床試驗中屢屢失敗。因此，揭示抗體藥物治療阿爾茨海默病失敗的原因，對(duì)于後(hòu)續藥物研發(fā)和患者治療至關重要。
近日，中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所研究員劉瑞田團隊在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題爲：Fc effector of anti-Aβ antibody induces synapse loss and cognitive deficits in Alzheimer’s disease-like mouse model 的研究論文。
劉瑞田團隊經(jīng)過(guò)多年研究，發(fā)現了阿爾茨海默病抗體藥物介導神經(jīng)突觸過(guò)度丢失是導緻免疫治療失敗的原因。研究團隊進(jìn)一步提出了無效應片段（Fc段）或無效應功能(néng)的β-澱粉樣蛋白（Aβ）抗體具有較好(hǎo)的AD治療前景這(zhè)一新策略。

神經(jīng)突觸是構成(chéng)神經(jīng)回路、産生記憶和神經(jīng)活動的重要基礎。小膠質細胞作爲中樞神經(jīng)系統中的固有免疫細胞，其正常生理功能(néng)之一在于補體依賴性地識别并吞噬低活性的神經(jīng)突觸、參與神經(jīng)突觸發(fā)育調節和導引認知相關的突觸可塑性。Aβ聚集形成(chéng)的毒性寡聚體（Aβ寡聚體）是AD的主要緻病因素。該寡聚體與神經(jīng)突觸之間極易結合，導緻神經(jīng)突觸功能(néng)紊亂和損傷，從而誘發(fā)小膠質細胞對(duì)其吞噬清除。神經(jīng)突觸的大量丢失導緻認知功能(néng)損傷，是AD患者記憶力下降的主要原因。 
研究團隊基于對(duì)齧齒類動物原代神經(jīng)細胞和AD轉基因動物模型的研究發(fā)現，在AD免疫治療過(guò)程中，靶向(xiàng)Aβ的全效應抗體可特異結合神經(jīng)突觸上的抗原——Aβ寡聚體，繼而激活補體系統，誘使小膠質細胞以類似生理性的突觸修剪機制，對(duì)抗原-抗體-補體複合物連同神經(jīng)突觸進(jìn)行過(guò)度吞噬，造成(chéng)AD患者神經(jīng)突觸的大量丢失和認知功能(néng)進(jìn)一步破壞，導緻AD免疫治療失敗。而無Fc段或無效應功能(néng)的Aβ抗體由于不會(huì)激活補體級聯反應，則不會(huì)誘導這(zhè)種(zhǒng)急性突觸清除和認知損傷。
全效應抗體A16顯著促進(jìn)AD小鼠腦内小膠質細胞吞噬神經(jīng)突觸 

同時(shí)，科研團隊分别在人源和鼠源神經(jīng)幹細胞誘導分化的神經(jīng)元細胞水平上，對(duì)二者的神經(jīng)突觸再生速度展開(kāi)對(duì)比研究，發(fā)現人的突觸再生速度低于小鼠，這(zhè)解釋了AD免疫制劑在動物實驗中表現良好(hǎo)，卻在臨床試驗中屢遭失敗的原因。該機制爲AD免疫治療新藥的設計和研發(fā)提供了指導，并可對(duì)其他中樞神經(jīng)系統疾病的免疫治療研究提供幫助。

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