朋友們，心動的感覺又回來了！
近日，由瑞士巴塞爾大學(xué)Sebastian Hiller、洛桑大學(xué)Petr Broz和德國(guó)斯圖加特大學(xué)Kristyna Pluhackova領銜的研究團隊[1]，以及由美國(guó)基因泰克公司Vishva M. Dixit和Nobuhiko Kayagaki領銜的研究團隊[2]，在頂級期刊《自然》上發(fā)表的兩(liǎng)篇研究論文，讓我心潮澎湃。
簡單來說(shuō)，Hiller團隊借助于高分辨率的成(chéng)像技術，解析了膜蛋白NINJ1調節細胞破裂的全過(guò)程：當細胞發(fā)出程序性死亡的信号之後(hòu)，NINJ1被激活并在細胞膜表面(miàn)聚集，形成(chéng)類似“拉鏈”的聚合物，像拉開(kāi)拉鏈一樣打開(kāi)細胞膜，導緻細胞裂解[1]。而Dixit團隊則發(fā)現，用單抗阻斷NINJ1的聚集，可以抑制細胞膜的破裂，保護組織免受損傷[2]。
這(zhè)兩(liǎng)個研究再次證實，細胞程序性死亡導緻的細胞破裂，不是被滲透壓的變化脹破的，而是細胞用NINJ1自主切割細胞膜，導緻細胞解體。毫無疑問，這(zhè)一發(fā)現有重大價值。因爲癌細胞對(duì)死亡有抗性，而神經(jīng)退行性疾病等又是細胞死亡導緻的，因此這(zhè)一發(fā)現有望給這(zhè)些疾病的治療帶來革命性的變化。
在我看來，這(zhè)兩(liǎng)篇論文是理解細胞死亡的新裡(lǐ)程碑，讓我們對(duì)細胞的程序性死亡有了颠覆性的認知，我們的教科書也會(huì)因此改寫。
Hiller團隊論文首頁截圖
事(shì)情還(hái)得從2021年開(kāi)始說(shuō)起(qǐ)。
那一年的1月20日，Dixit和Kayagaki領銜的團隊在《自然》發(fā)表了一項重要研究成(chéng)果[3]。
他們爲了找到細胞膜破裂的機制，開(kāi)展了大規模的遺傳學(xué)篩選，最後(hòu)找到了一個大小爲16kDa的雙重跨膜蛋白NINJ1。他們發(fā)現，隻要敲除編碼NINJ1的基因，巨噬細胞響應焦亡、壞死和凋亡的細胞破裂就(jiù)會(huì)受損，即使細胞已經(jīng)死了，但是就(jiù)是不破。也就(jiù)是說(shuō)，細胞死亡時(shí)細胞膜的裂解是受細胞控制的一個自主過(guò)程。
正常情況下，雙重跨膜的NINJ1蛋白
他們這(zhè)項開(kāi)創新研究成(chéng)果颠覆了“細胞死亡相關的細胞膜裂解是被動過(guò)程”這(zhè)一普遍認知。不過(guò)，當時(shí)他們并不知道(dào)NINJ1是如何調節細胞膜裂解的，對(duì)NINJ1介導的細胞膜裂解的生理功能(néng)也缺乏認知。今天我們要介紹的這(zhè)兩(liǎng)個研究，就(jiù)分别解決了上述兩(liǎng)個問題。
咱們先來看看Hiller、Broz和Pluhackova團隊的研究成(chéng)果。
借助于超分辨率顯微鏡，Hiller和他的同事(shì)們發(fā)現，對(duì)于已經(jīng)下達程序性死亡信号的細胞而言，NINJ1會(huì)被激活并結合在一起(qǐ)，將(jiāng)原本擺在細胞膜外的兩(liǎng)個α螺旋（α1和α2）插入細胞膜内，随後(hòu)周邊的NINJ1會(huì)結合上來，形成(chéng)更大的聚集體。
NINJ1的聚集
在大約10%的細胞中，Hiller團隊觀察到長(cháng)達幾微米的NINJ1細絲（有單絲，也有雙絲，雙絲打開(kāi)是環狀），它們連接著(zhe)較大的NINJ1聚集體。
超分辨率顯微鏡下看到的NINJ1聚集體（左圖：NINJ1絲，右圖：雙絲打開(kāi)後(hòu)成(chéng)的環）
至于NINJ1聚集體成(chéng)究竟是如何打開(kāi)細胞膜的，Hiller團隊從NINJ1聚集體的極性解開(kāi)了謎團。
他們發(fā)現，NINJ1聚集體的兩(liǎng)個面(miàn)極性不同，一面(miàn)是親水的（α1和α2螺旋這(zhè)面(miàn)），一面(miàn)是疏水的（α3和α4螺旋那邊），這(zhè)恰好(hǎo)是典型成(chéng)孔蛋白的特性。
NINJ1聚集體極性的分析
在體外的研究中，Hiller團隊將(jiāng)45個完整的NINJ1連在一起(qǐ)，組成(chéng)一個圓環，發(fā)現它們能(néng)持久地維持成(chéng)一個小孔。
完整NINJ1組成(chéng)的環可以持續打開(kāi)
而一旦删除NINJ1的α1和α2螺旋，在短短的幾十微秒之内，原本打開(kāi)的圓環就(jiù)完全關閉了。
失去α1和α2螺旋後(hòu)，NINJ1環迅速閉合
基于以上研究數據，Hiller團隊認爲，α1螺旋既能(néng)穩定NINJ1絲，又能(néng)賦予其可塑性，在細胞膜成(chéng)孔的過(guò)程中發(fā)揮著(zhe)至關重要的作用。而且，NINJ1單絲和NINJ1雙絲（環）都(dōu)可以破壞細胞膜，雙絲打開(kāi)細胞膜的方式與拉鏈類似。
在Dixit等人的研究中，他們開(kāi)發(fā)了一個名爲D1的強效抗NINJ1抗體。研究發(fā)現，D1能(néng)抑制NINJ1聚集成(chéng)絲，抑制細胞在焦亡和凋亡的情況下破裂，保護相應的組織免受損傷。
機制示意圖
總的來說(shuō)，這(zhè)兩(liǎng)個研究再次證實，細胞程序死亡相關的細胞膜裂解不是一個被動的過(guò)程，而是受細胞自身調控的自主過(guò)程。細胞在下達死亡命令之後(hòu)，NINJ1被激活聚集成(chéng)絲，導緻細胞膜表面(miàn)形成(chéng)長(cháng)達數百納米到幾微米的缺口，最終導緻細胞膜裂解。
用Hiller團隊論文一作Morris Degen的話來說(shuō)：“這(zhè)種(zhǒng)方式將(jiāng)細胞膜一塊一塊地劈開(kāi)，直到細胞完全瓦解”[4]。
至于這(zhè)一系列研究的意義，在文章的開(kāi)頭，我已經(jīng)提到過(guò)。癌細胞對(duì)死亡的抗性是否與NINJ1有關？如果有，是否可以以NINJ1爲突破口，找到殺死癌細胞的新方法？此外，神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等很多疾病，因細胞死亡而起(qǐ)，因此，圍繞NINJ1或能(néng)找到阻止細胞死亡，防止組織損傷的新療法。
總之，這(zhè)三個研究打開(kāi)了一扇新大門，或許會(huì)給很多疾病帶來新的治療方向(xiàng)。
一切才剛剛開(kāi)始，讓我們拭目以待。
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