在第83屆美國(guó)糖尿病協會(huì)科學(xué)年會(huì)（2023ADA）上，多項研究對(duì)GKA類藥物的機制及獲益進(jìn)行了深入探索。在2型糖尿病（T2DM）治療史上，每一種(zhǒng)全新品類降糖藥的誕生都(dōu)意味著(zhe)人類朝著(zhe)戰勝糖尿病的方向(xiàng)又邁進(jìn)了一步。GKA通過(guò)改善機體對(duì)血糖穩态的自主調節能(néng)力來發(fā)揮調糖作用，爲臨床進(jìn)一步改善T2DM管理提供了全新手段。多格列艾汀是在中國(guó)獲批的全球首個GKA類藥物，其最新研究進(jìn)展如何？讓我們跟随南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院朱大龍教授的精彩點評，來一睹GKA在ADA國(guó)際舞台上的表現吧！
GKA作爲全新的一類口服降糖藥，Ⅲ期臨床試驗（SEED研究和DAWN研究）已證實其在T2DM中作爲單藥或與二甲雙胍聯合治療的有效性和安全性，但對(duì)于這(zhè)類藥物的具體機制及更多可能(néng)獲益仍有待進(jìn)一步闡明。本次ADA年會(huì)報道(dào)的GKA新進(jìn)展主要聚焦于基礎研究，有助于我們更深入了解GKA改善葡萄糖穩态的作用特點，并爲臨床治療糖尿病提供更多啓發(fā)。
自葡萄糖激酶（GK）被發(fā)現以來的60年間，以GK爲靶點的新藥研發(fā)之路漫長(cháng)而艱辛。迄今爲止，多格列艾汀是首個也是唯一獲批用于治療T2DM的GKA類藥物，這(zhè)是由多種(zhǒng)因素共同決定的，其中藥物本身的藥理學(xué)特點非常關鍵。2023ADA會(huì)議上報道(dào)的一項新研究對(duì)比探索了多格列艾汀與其他GKA類藥物的作用特點，對(duì)我們理解不同GKA之間的差異提供了很好(hǎo)的解釋。酶動力學(xué)研究結果顯示，多格列艾汀對(duì)GK具有适度親和力，激活GK的作用呈葡萄糖濃度依賴性，這(zhè)使其能(néng)保持對(duì)高血糖水平的敏感性，修複T2DM患者受損的葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS），改善血糖水平的同時(shí)，避免明顯的低血糖事(shì)件發(fā)生。
2023ADA會(huì)議報道(dào)的另兩(liǎng)項研究則在糖尿病動物模型中探索了GKA的更多潛在作用。結果顯示，多格列艾汀可增加GK表達，改善高脂飲食誘導的糖尿病小鼠GSIS功能(néng)缺陷，其在停藥後(hòu)較長(cháng)時(shí)間内仍能(néng)維持GSIS正常化，這(zhè)有助于進(jìn)一步理解多格列艾汀調節葡萄糖穩态的獨特作用機制及其在糖尿病管理中發(fā)揮的積極作用。此外，多格列艾汀在調節葡萄糖穩态的同時(shí)，還(hái)可能(néng)具有預防與高血糖相關的認知功能(néng)損害的潛力，這(zhè)爲今後(hòu)探索GKA的更多臨床價值提供了新的線索與思路。
“據估計，目前中國(guó)有1.4億糖尿病患者。多格列艾汀作爲一種(zhǒng)新的治療手段，對(duì)于實現‘健康中國(guó)2030’中的2型糖尿病患者血糖達标計劃應該有所幫助”。
速覽多格列艾汀研究新進(jìn)展
多格列艾汀恢複T2DM患者胰島的葡萄糖感知（293-LB）
GK被視爲T2DM治療的新靶點，然而，迄今爲止，能(néng)獲得臨床成(chéng)功的GKA類藥物非常有限，例如MK-0941在臨床試驗中表現出明顯低血糖和其他嚴重不良作用。多格列艾汀爲何能(néng)成(chéng)爲首個獲批用于治療T2DM的GKA類藥物，其對(duì)GK的作用特點有何過(guò)人之處？2023ADA會(huì)議上報道(dào)的一項研究比較了多格列艾汀與其他GKA（包括MK-0941）對(duì)T2DM供體胰島中GK的酶動力學(xué)特征以及胰島功能(néng)的影響[1]。
研究對(duì)來自8例T2DM供體和38例對(duì)照者的胰島進(jìn)行胰島素分泌評估。采用靜态和動态糖刺激來評估葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）。結果發(fā)現，MK-0941即使在非常低的葡萄糖濃度下也能(néng)激活GK，誘導胰島素快速且短暫的分泌高峰，但在高葡萄糖濃度下胰島素分泌反應減弱。與此不同的是，多格列艾汀激活GK的作用呈葡萄糖濃度依賴性，從而能(néng)保持對(duì)高血糖的靈敏度。與對(duì)照組相比，T2DM供體胰島在高葡萄糖和3-異丁基-1-甲基黃嘌呤（IBMX）刺激下的GSIS阈值右移和/或GSIS最大速率（Vmax）降低，而多格列艾汀可恢複GSIS阈值和Vmax（圖1）。
圖1. 多格列艾汀恢複GSIS阈值和總體胰島素分泌
該研究結果可解釋爲何MK-0941會(huì)導緻低血糖，而多格列艾汀在改善T2DM患者血糖水平的同時(shí)，不會(huì)出現明顯低血糖的副作用。多格列艾汀能(néng)成(chéng)功進(jìn)入臨床，歸功于其激活GK的獨特作用特點，可幫助恢複T2DM胰島β細胞對(duì)葡萄糖的敏感性，從而使GSIS正常化。
多格列艾汀改善高脂飲食誘導的糖尿病小鼠GSIS功能(néng)缺陷（297-LB）
2023ADA會(huì)議上報道(dào)的一項研究在高脂飲食（HFD）誘導的肥胖糖尿病小鼠模型中，評估多格列艾汀治療對(duì)胰島功能(néng)的影響[2]。結果顯示，與正常小鼠相比，HFD誘導的糖尿病小鼠（安慰劑治療）胰島GSIS受損，最大胰島素分泌降低約40%。而接受多格列艾汀治療的糖尿病小鼠在停藥後(hòu)第10、18和38天，GSIS可完全恢複至正常胰島水平，但在停藥48天後(hòu)回到受損狀态。研究還(hái)發(fā)現，HFD誘導的糖尿病小鼠GK基因表達降低，肝糖原代謝受損，而多格列艾汀可增加GK基因表達，恢複胰島功能(néng)和肝髒對(duì)胰島素的敏感性，改善肝糖原代謝。
該研究提示，在HFD誘導的糖尿病小鼠中，受損的GSIS是可逆的，經(jīng)過(guò)多格列艾汀治療後(hòu)，即使停藥較長(cháng)時(shí)間，甚至在持續高脂飲食的情況下，GSIS也能(néng)完全被修複。可能(néng)的機制解釋爲多格列艾汀短期治療即可增加各個核心調糖靶器官的GK基因表達，從而增強葡萄糖穩态自主調節能(néng)力，包括改善腸道(dào)GLP-1分泌、修複胰島功能(néng)和增加肝髒胰島素敏感性等（圖2）。
圖2. 多格列艾汀作用機制
T2DM動物模型中，多格列艾汀調節葡萄糖穩态并預防認知功能(néng)損害（247-LB）
Goto-Kakizaki（GK）大鼠是非肥胖自發(fā)性T2DM模型，随年齡增長(cháng)在出現高血糖同時(shí)伴有認知功能(néng)下降，但相關機制并不清楚。2023ADA會(huì)議上報道(dào)的一項研究旨在T2DM動物模型中闡明高血糖與認知功能(néng)損害之間的潛在關系，并探索在GK大鼠幼齡時(shí)開(kāi)始給予多格列艾汀能(néng)否預防高血糖及認知功能(néng)[3]。
結果顯示，GK大鼠的空腹血糖水平随年齡增長(cháng)而逐漸升高，高血糖可能(néng)通過(guò)影響大腦胰島素信号通路以及下調關鍵突觸蛋白的表達來減少葡萄糖攝取，從而導緻認知功能(néng)下降。在GK大鼠幼齡時(shí)開(kāi)始持續給予低劑量多格列艾汀，可預防GK大鼠成(chéng)年期出現空腹血糖水平升高和認知功能(néng)損害（具體表現爲水迷宮實驗的空間記憶受損，圖3）。這(zhè)可能(néng)與多格列艾汀治療有助于調節葡萄糖穩态，可預防GK大鼠大腦中胰島素受體和葡萄糖轉運蛋白的下調有關。
圖3. 多格列艾汀預防GK大鼠出現記憶能(néng)力下降
1.Doliba NM, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Restores Glucose-Sensing in Type 2 Diabetic Human Islets. Presented at ADA2023. 293-LB.
2.Han D, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Repairs Defective Islet Function in High-Fat Diet-Induced Diabetic Mice. Presented at ADA2023. 297-LB.
3.Ni J, et al. Link between Hyperglycemia and Cognitive Deficits in T2DM Animal Model-Dorzagliatin prevents hyperglycemia and cognitive dificits. Presented at ADA2023. 247-LB.
PP-HUA_DOR-CN-0122-1
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多格列艾汀片（華堂甯®）簡短處方信息
【藥品名稱】
通用名稱：多格列艾汀片
商品名稱：華堂甯®
英文名稱：Dorzagliatin Tablets
【成(chéng)份】本品主要成(chéng)份爲多格列艾汀
【适應症】本品适用于改善成(chéng)人2型糖尿病患者的血糖控制。單藥：本品單藥可配合飲食控制和運動，改善成(chéng)人2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯用：在單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯用。配合飲食和運動改善成(chéng)人2型糖尿病患者的血糖控制。使用限制：本品不适用于治療1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高滲狀态。
【用法用量】本品推薦劑量爲75 mg，每日兩(liǎng)次，早餐前和晚餐前1小時(shí)内任何時(shí)間服用。詳見說(shuō)明書。
【不良反應】與本品有關的發(fā)生率≥0.5%的不良反應主要有：丙氨酸氨基轉移酶升高（0.9%），肝酶升高（0.7%），轉氨酶升高（0.7%），γ-谷氨酰轉移酶升高（0.5%），高甘油三酯血症（1.1%），血脂異常（0.5%）。詳見說(shuō)明書。
【禁忌】對(duì)本品中任何成(chéng)份有過(guò)敏者禁用。
【注意事(shì)項】
本品臨床試驗中未見藥物引發(fā)肝損傷事(shì)件發(fā)生。部分患者使用本品後(hòu)可能(néng)會(huì)出現丙氨酸氨基轉移酶和/或天門冬氨酸氨基轉移酶的輕度上升，但多數爲一過(guò)性。詳見說(shuō)明書。
部分患者可能(néng)會(huì)出現甘油三酯輕度上升，但不随治療時(shí)間的延長(cháng)而進(jìn)一步升高。詳見說(shuō)明書。
本品在臨床試驗中發(fā)生與治療相關的高血壓不良反應發(fā)生率低（安慰劑0.3%，本品0.1%）。詳見說(shuō)明書。
部分患者使用本品後(hòu)可能(néng)會(huì)出現尿酸輕度升高，但不随治療時(shí)間的延長(cháng)而進(jìn)一步升高。詳見說(shuō)明書。
已完成(chéng)的研究未見使用本品增加對(duì)心血管有臨床意義的影響的風險。詳見說(shuō)明書。
本品臨床試驗中未報告酮症酸中毒的不良反應。詳見說(shuō)明書。
【藥物分類】處方藥
【藥品上市許可持有人】華領醫藥技術（上海）有限公司
【生産企業】
企業名稱：上海迪賽諾生物醫藥有限公司
生産地址：中國(guó)（上海）自由貿易試驗區張衡路1479号
【說(shuō)明書版本】
核準日期：2022年9月30日
修改日期：
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