一直以來，糖尿病都(dōu)被認爲是“慢性殺手”，各類藥物層出不窮，但糖尿病至今仍無法治愈。人們期待在控制血糖之外找到逆轉或緩解糖尿病的“良藥”，這(zhè)或將(jiāng)避免或延緩包括卒中、心血管、腎病、眼病、糖尿病足、認知障礙等一系列嚴重并發(fā)症的發(fā)生和發(fā)展。
令人欣喜的是，随著(zhe)藥物研發(fā)的不斷推進(jìn)，糖尿病治療的困局一次次有望被打破，而中國(guó)原研也在其中貢獻著(zhe)不可或缺的力量：一款全球首創、中國(guó)首發(fā)的創新藥——葡萄糖激酶激活劑（GKA）多格列艾汀（dorzagliatin）爲糖尿病控制和緩解帶來希望的“曙光”。這(zhè)款創新藥如何“劍指”糖尿病核心病理機制，爲患者帶來更深層次的獲益？研發(fā)背後(hòu)有哪些不爲人知的故事(shì)？“醫學(xué)界”總裁說(shuō)欄目特邀華領醫藥創始人、CEO陳力博士娓娓道(dào)來。
從著(zhe)眼GK到重塑血糖穩态，
逐夢背後(hòu)的前瞻決策與系統思考
解決臨床未解決的難題，是新藥研發(fā)的初衷，對(duì)于多格列艾汀也不例外。早在研發(fā)伊始，華領醫藥就(jiù)确立用一種(zhǒng)全新機制來實現血糖控制甚至緩解糖尿病的目标，靶點直指葡萄糖激酶（GK）。GK集感知、傳遞功能(néng)于一體，可敏銳地感知葡萄糖濃度的變化，啓動血糖調控核心器官（胰腺、肝髒、腸道(dào)）的升糖/降糖機制，适時(shí)調節胰島素、胰高糖素、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）等控糖激素的分泌，以及肝糖原的合成(chéng)或分解，介導葡萄糖的存儲與利用，從而維持血糖穩态，可謂是真正的調糖之“芯”[1]。而2型糖尿病患者普遍存在GK損傷，GK功能(néng)顯著降低。
陳力博士告訴“醫學(xué)界”，2013年，華領醫藥啓動第一項臨床試驗時(shí)就(jiù)開(kāi)始關注如何通過(guò)多格列艾汀這(zhè)一GKA來修複2型糖尿病患者受損的GK功能(néng)缺陷，提高GK的活性和表達，從而調節胰島素、胰高糖素和GLP-1等控糖激素的分泌。
2016年，陳力博士在《藥學(xué)進(jìn)展》上撰文，提出對(duì)2型糖尿病治療的更深層次思考，即需要明鑒病理因素，改善機體功能(néng)[2]。無獨有偶，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）也在其官方雜志Diabetes Care上提出要重新認識糖尿病，以胰島β細胞功能(néng)作爲核心，建立糖尿病管理系統，用穩态調節的概念來改善胰島β細胞功能(néng)和減少胰島素抵抗等問題[3]。
2022年，同期登頂《自然·醫學(xué)》上的多格列艾汀兩(liǎng)項三期注冊臨床試驗[SEED（播種(zhǒng)）和DAWN（黎明）研究]結果均顯示[4-5]，初發(fā)或二甲雙胍足量治療失敗的2型糖尿病患者在服用一段時(shí)間多格列艾汀後(hòu)，一方面(miàn)胰島素分泌時(shí)相由滞後(hòu)狀态前移到正常狀态，提示機體的葡萄糖敏感性提高；另一方面(miàn)，餐後(hòu)兩(liǎng)小時(shí)血糖值下降明顯，提示肝髒的胰島素敏感性增加、胰島素抵抗減少。這(zhè)兩(liǎng)方面(miàn)正是人體血糖穩态得以維持的核心。
由此，華領醫藥團隊提出的下一個假想：當血糖穩态的核心功能(néng)被改善後(hòu)，能(néng)否恢複穩态的正常運作？修複穩态的結果能(néng)否意味著(zhe)實現糖尿病緩解（編者注：按ADA發(fā)布的《2021共識報告：緩解2型糖尿病的定義和解釋》，將(jiāng)停用降糖藥物至少3個月後(hòu)，糖化血紅蛋白<6.5%作爲緩解的診斷标準[6]）甚至在未來治愈糖尿病？這(zhè)個假想的實現，無疑是無數糖尿病研究者和診療者的夢想，DREAM（逐夢）研究應運而生。
DREAM研究[7]是由參與上述三期注冊臨床試驗SEED 研究的部分研究者發(fā)起(qǐ)、華領醫藥支持的、非藥物幹預的觀察性臨床研究，在中國(guó)5家研究中心、共69例患者中開(kāi)展。DREAM研究主要考察參與SEED研究的部分患者血糖達标後(hòu)，在不服用任何降糖藥物、僅采用生活方式幹預的情況下，其後(hòu)至少52周的糖尿病控制情況。結果顯示，受試者停藥後(hòu)，52周時(shí)糖尿病緩解率爲65.2%（研究中糖尿病緩解定義：血糖控制穩定，HbA1c低于7.0%或處于7.0%-8.0%，并與DREAM研究入組時(shí)測量的值一緻，根據Kaplan-Meier生存分析得出；按照前文中ADA發(fā)布的糖尿病緩解定義計算，研究中受試者12周時(shí)糖尿病緩解率爲52.0%），且糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐後(hòu)兩(liǎng)小時(shí)血糖水平持續得到控制，β細胞功能(néng)維持穩定。此外，DREAM研究中實現停藥緩解的患者，自從接受多格列艾汀治療後(hòu)，葡萄糖敏感性和胰島素早相分泌都(dōu)得到改善。
臨床數據證實了多格列艾汀的使用爲部分初發(fā)2型糖尿病患者成(chéng)功重塑了血糖穩态。更值得一提的是，中國(guó)臨床研究者團隊還(hái)超前地使用了持續葡萄糖監測（CGM）來測得葡萄糖目标範圍内時(shí)間（TIR）——DREAM研究的5個中心有2個使用了該技術。結果顯示，2型糖尿病患者接受多格列艾汀治療後(hòu)，TIR從60%升至80%以上[7]。
TIR是指24 h内葡萄糖在目标範圍内（血糖通常爲3.9~10.0 mmol/L）的時(shí)間所占的百分比，可由 CGM 數據或自我血糖監測（SMBG）數據（至少每日 7 次血糖監測）計算。TIR可以評估血糖波動情況的改善，這(zhè)對(duì)并發(fā)症管理起(qǐ)到了非常重要的作用。國(guó)際上直到2019年，才將(jiāng)TIR作爲新的血糖評價指标[8]，DREAM研究的發(fā)起(qǐ)還(hái)要早于此，可見多格列艾汀研發(fā)過(guò)程的每一個重大決策背後(hòu)都(dōu)彰顯了研究者們與華領團隊極具前瞻性的獨特判斷。
除了前瞻性的獨特判斷，多格列艾汀的成(chéng)功研發(fā)還(hái)與根植在陳力博士心中的中國(guó)哲學(xué)的系統論思想關系密切。他認爲，人體自身是一個體系，是内部環境應對(duì)外部變化的動态平衡，人體内的器官組成(chéng)部分必定相互作用。因此，華領醫藥的研發(fā)策略并不是將(jiāng)多格列艾汀在血糖穩态調節中的每一條通路去“各個擊破”，而是用“一靶多點”的思想來整體解釋與探究。
圖 GK在胰腺β細胞中的作用機制[1]
從血糖控制到糖尿病緩解，
重塑認知與治療目的
多年來，糖尿病治療著(zhe)眼于血糖控制，評價指标也偏重于空腹血糖和糖化血紅蛋白。陳力博士認爲，要真正實現糖尿病緩解，還(hái)要回歸到改善胰島功能(néng)和恢複血糖穩态中來，這(zhè)才是治标治本的邏輯。
2021年，中美兩(liǎng)國(guó)學(xué)術界均發(fā)布共識[6,9]，來深入探讨糖尿病緩解這(zhè)一話題。不難看出，全球糖尿病防控已經(jīng)從治标走向(xiàng)了治本階段，實現了質的飛躍。據陳力博士介紹，其實早在2008年，我國(guó)學(xué)者翁建平和李延兵教授，就(jiù)通過(guò)短期強化胰島素治療實現了部分新診斷的2型糖尿病患者的緩解[10-11]。治療結束後(hòu)1年，皮下胰島素泵治療的緩解率最高（51.1%），其次爲多次皮下注射胰島素（44.9%），均優于口服藥物（26.7%）。另有多項國(guó)外研究也證實，減重手術有助于實現糖尿病緩解[12-14]。
陳力博士認爲，糖尿病緩解體現了人體血糖穩态的重塑和修複，其基礎是改善葡萄糖敏感性和胰島素敏感。多格列艾汀作爲GKA，“一靶多點”作用于控糖器官中葡萄糖傳感器GK，能(néng)切實改善葡萄糖敏感性和胰島素敏感性，讓更多2型糖尿病患者可能(néng)獲得緩解，降低并發(fā)症相關風險，減少了大量藥物支出和糖尿病并發(fā)症沉重的疾病負擔。這(zhè)對(duì)于中國(guó)這(zhè)一糖尿病防控形勢嚴峻的國(guó)家顯得尤爲有價值。
“全球首創、中國(guó)首發(fā)”
藥物的探索之路
無論是當年在中國(guó)推動建立羅氏中國(guó)研發(fā)中心，還(hái)是創立華領醫藥，陳力博士都(dōu)堅持一個底層邏輯，即人類的疾病與個人的遺傳背景、生活習慣、飲食習慣，與外部的自然環境、醫療健康環境都(dōu)有著(zhe)密切關系。
在他看來，歐美人群中發(fā)現的病和開(kāi)發(fā)的藥，對(duì)亞洲包括中國(guó)人群未必最合适。與腫瘤相似，人類的慢病同樣需要個性化治療。要解決中國(guó)人的健康問題，如果連中國(guó)人自己都(dōu)不知道(dào)如何做創新藥，還(hái)是一味走仿制藥的老路，今後(hòu)國(guó)家的健康發(fā)展就(jiù)會(huì)存在較大風險。中國(guó)要從仿制藥大國(guó)轉型，也必須建立自己的創新體系和研發(fā)途徑。
陳力博士堅信，中國(guó)具有引領全球醫藥創新的能(néng)力，也有這(zhè)份責任。“中華引領醫藥創新”是華領醫藥建立的初衷，也是“華領”醫藥名字的由來。
有了堅定的目标，加上政策、資本等各方支持，華領醫藥決定做“全球首創、中國(guó)首發(fā)”這(zhè)件風險極大的事(shì)情，并且從一期到三期的臨床研究都(dōu)堅持在中國(guó)本土開(kāi)展，由中國(guó)專家主導，讓中國(guó)患者首先用上。
在仿制藥爲主的系統裡(lǐ)做這(zhè)件事(shì)就(jiù)像走一條前人未曾走過(guò)的路，從基礎研究到臨床研究，從生産到安全評價，從監管規則的更新和建立再到醫生對(duì)高質量臨床試驗的标準了解和規範運營……凡此種(zhǒng)種(zhǒng)，無疑是在構建一個充滿挑戰的創新系統。
随著(zhe)2022年9月多格列艾汀的最終獲批上市，該系統工程的第一步宣告完成(chéng)，但其中的艱辛，隻有經(jīng)曆過(guò)的人自己知道(dào)。陳力博士回憶起(qǐ)他的“至暗時(shí)刻”，當時(shí)實行的是上市許可和生産許可統一捆綁的管理模式，隻有生産企業才可以來申請藥品注冊，取得最終的藥品批準文号。申請藥品注冊意味著(zhe)要有生産場地和設備，但對(duì)于華領這(zhè)樣的“新生兒”來說(shuō)，根本沒(méi)有冗餘資金做早期研發(fā)之外的事(shì)情。好(hǎo)在陳力博士和團隊有遇山移山、遇水搭橋的精神，和其他本土創新藥企和跨國(guó)藥企共同參與并推動了“藥品上市許可持有人制度”。在該制度下，上市許可持有人和生産許可持有人可以是同一主體，也可以是兩(liǎng)個相互獨立的主體。目前，華領醫藥在嚴格規範質量标準的前提下，將(jiāng)藥品生産委托給迪賽諾等第三方合作夥伴，自己則專注于臨床研發(fā)，大大減少了新藥研發(fā)的資金和時(shí)間成(chéng)本。
藥品獲批上市不是終點，而是另一個起(qǐ)點。爲了讓多格列艾汀這(zhè)一創新藥惠及更多患者，華領醫藥除了與商業化夥伴拜耳合作，在傳統醫院和線下藥店布局，也嘗試了京東健康和壹藥網等互聯網渠道(dào)，并取得了可觀的銷售成(chéng)績。陳力博士也希望，“全球首創、中國(guó)首發(fā)”的多格列艾汀能(néng)早日進(jìn)入醫保，讓更多患者離糖尿病緩解更進(jìn)一步。
“患者爲先，創新爲本，良藥爲民”是華領醫藥的宗旨，陳力博士笃信，研發(fā)一個好(hǎo)的創新藥，獲益的不隻是企業和患者，而是整個社會(huì)。
專家簡介
圖片
陳力 博士
華領醫藥創始人、董事(shì)長(cháng)、首席執行官
2010年毅然創立華領醫藥，領導并實現了血糖傳感器葡萄糖激酶激活劑(GKA)用于2型糖尿病治療的“全球首創、中國(guó)首發(fā)”新藥創制目标。在他的帶領下，華領醫藥創新産品華堂甯（多格列艾汀片，dorzagliatin，HMS5552）于2022年9月30日獲得中國(guó)國(guó)家藥品監督管理局（NMPA）的上市批準，通過(guò)改善糖尿病患者血糖穩态失調，爲糖尿病患者帶來嶄新的治療手段。在此期間，領導華領醫藥成(chéng)功完成(chéng)2億美元融資，并聯合戰略合作夥伴建立華堂甯商業化合作運營體系，服務于中國(guó)廣大糖尿病患者。
陳力博士1982年畢業于鄭州大學(xué)化學(xué)系，1985年畢業于華東師大化學(xué)系獲碩士學(xué)位，1992年畢業于愛荷華州立大學(xué)，獲博士學(xué)位，同年加入羅氏美國(guó)研發(fā)中心，曆任藥物化學(xué)資深研究員，高通量技術部主任，全球化學(xué)領導團隊成(chéng)員。2004年回國(guó)建立羅氏中國(guó)研發(fā)中心，任首席科學(xué)官和董事(shì)，負責羅氏中國(guó)研發(fā)戰略制定和實施。陳力博士是119件授權發(fā)明專利和270件發(fā)明專利申請的發(fā)明人，并在《自然-醫學(xué)》、《柳葉刀-糖尿病内分泌》、《PNAS》、《Diabetes》、《糖尿病肥胖代謝疾病》、《JACS》、《JOC》等國(guó)際學(xué)術刊物發(fā)表近70篇科學(xué)論文。
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